Atomoksetiini-plus-oksibutyniinin nielulihasten hallintamekanismit obstruktiivisessa uniapneassa

Tämän satunnaistetun, kontrolloidun kaksoissokkoutetun fysiologiatutkimuksen tavoitteena on tutkia patofysiologisia mekanismeja, kuinka atomoksetiinioksibutyniini (AtoOxy) verrattuna atomoksetiiniin yksin vaikuttaa nielun laajentajalihasten toimintaan ihmisillä, joilla on obstruktiivinen uniapnea (OSA). Koehenkilöt osallistuvat virtuaaliseen seulonta- ja suostumuskäyntiin arvioidakseen ilmoittautumiskelpoisuutta. Osallistujat osallistuvat videopuheluun suostuvan lääkärin kanssa saadakseen suostumuksen (Zoom).

Suostumuksen jälkeen kelvolliset koehenkilöt satunnaistetaan saamaan ensimmäinen tutkimuslääkitysjakso 1 yöksi. Määrärahat salataan koehenkilöiltä, ​​tutkijoilta, lääkäreiltä ja tulosten arvioijilta. Potilaat suorittavat satunnaisessa järjestyksessä kaksi tutkimusinterventiota:

A) atomoksetiini 80 mg plus oksibutyniini 5 mg (kuvattu täydet annokset) B) atomoksetiini 80 mg plus lumelääke (kapseloitu jäljittelemään oksibutyniinia) Jaksojen välillä on 1 viikon huuhtoutuminen. Koehenkilöille annetaan akuutti lääkkeiden antaminen. Hoito annetaan ensimmäisen unijakson jälkeen (60-90 minuuttia unen alkamisen jälkeen), jotta saadaan yön sisäisiä kontrollitietoja. Ylimääräinen yö (avoin lumelääke) suoritetaan kahden ensimmäisen tutkimushaaran lopussa.

Listattujen tulosten lisäksi tutkimme myös kunkin hoidon vaikutuksia kliinisiin parametreihin: apnea hypopnea -indeksi, hypoksinen kuorma, kiihotusindeksi, sillä varoituksella, että tutkimukset ovat luonteeltaan fysiologisia (koelaitteistoa kohti).

Tietojen analysointi

Apneat, hypopneat, univaiheet ja unesta johtuvat heräämiset pisteytetään nykyisten AASM-ohjeiden mukaisesti (hypopneat, jotka määritellään vähintään 30 %:lla ilmavirran vähenemisellä yhdessä joko 3 %:n desaturaatiolla tai kiihotuksella), jonka tekee teknikko, joka on sokeutunut tutkimustilanteeseen.

Tehdään hengitys-hengitystaulukoita, jotka kuvaavat ventilaatiota, hengitystoimintaa (esofageaalisen pallean EMG:stä), huippu- ja tonic-genioglossus- ja tensor palatini -aktiivisuutta. Jokaiselta yöltä kerätään erikseen tiedot hoitoa edeltävistä kontrollijaksoista ja hoitojaksoista. Tietyn potilaan tilan (hoidon aikana vs. hoitoa edeltävän kontrollin) tiedot lajitellaan hengityskoneiston perusteella 10 laatikkoon. Vastaavat genioglossus-aktiivisuuden, huipputensorpalatini-aktiivisuuden ja ventilaation arvot lasketaan kullekin ajodesiilille (mediaanit). Näitä desiileihin yhdistettyjä tietoja käytetään lineaarisissa sekavaikutusmalleissa edellä kuvattujen hypoteesien käsittelemiseksi. Ensisijaisessa mallintamisessa käytetään tietoja ei-REM-unesta fysiologisen unen aikana (herätyksiä ja kahta heräämisen jälkeistä hengitystä lukuun ottamatta).

Herätyskynnys perustuu hengitystoiminnan heilahteluihin (intraesofageaalinen katetri), joka edeltää unesta heräämistä (esitetty %eupnea). Loop-vahvistus lasketaan jaettuna hengityskäytön lisäyksenä (hengityksen ylitys) edellisellä ilmanvaihdon vähennyksellä.

Tilastollinen analyysisuunnitelma.

Protokollakohtainen analyysi suunnitellaan sillä perusteella, että tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida aineiden vaikutusmekanismeja, kun niitä on verenkierrossa, eikä kliinistä tehokkuutta.

Tavoitteelle 1a kvantitatiivinen ensisijainen tulos on genioglossuksen huippuaktiivisuuden lisääntyminen pelkällä Ato-Oxylla vs. atomoksetiinilla (sekamallianalyysi, katso alla), drive-asjusted -analyysissä. Arvot lasketaan 1. desiilin ilmanvaihdon ohjaustasolle. Genioglossus-aktiivisuuden huippu ilmaistaan ​​käyttämällä standardiyksiköitä (prosentteina maksimiherätystasot) standardianalyysissä (%perusviivaa käytetään tarvittaessa poikkeavien arvojen käsittelemiseen).

Tavoitteelle 2a kvantitatiivinen ensisijainen tulos on tonic tensor palatini -aktiivisuuden lisääntyminen Ato-Oxy:lla verrattuna pelkkään atomoksetiiniin (sekamallianalyysi, katso alla), drive-justed -analyysissä. Arvot lasketaan 1. desiilin ilmanvaihdon ohjaustasolle.

Tavoitteelle 3a kvantitatiivinen ensisijainen tulos on ventilaation lisääntyminen pelkällä Ato-Oxylla vs. atomoksetiinilla (sekamallianalyysi, katso alla), drive-sovittamattomassa analyysissä. Arvot lasketaan 1. desiilin ilmanvaihdon ohjaustasolle.

Standardinmukaista lineaarista sekavaikutusmallianalyysiä käytetään ristikkäistutkimuksissa arvioitaessa AtoOxyn ja atomoksetiinin yksinomaista vaikutusta lopputulokseen (kiinteä vaikutus). Jokainen potilas käsitellään satunnaisena vaikutuksena, joka valitaan ensisijaisesti epätäydellisten tietojen sisällyttämisen huomioon ottamiseksi. Mallit sisältävät myös vertailutiedot, jotka on saatu eri koehenkilöiden lumelääkeyöstä (kiinteä vaikutus). Malli sisältää myös esikäsittelytiedon ajanjakson (kohteen sisäisessä kontrollissa); "SubjectNight" (ainutlaatuinen jokaiselle yölle tunnistettu) sisällytetään satunnaisena vaikutuksena öistä yöhön tapahtuvan mittauksen vaihtelun huomioon ottamiseksi. Mallit sisältävät siksi 6 tietoehtoa henkilöä kohden, ja ne noudattavat yleistä muotoa:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Aihe) + (1|Subject Night)

jossa atomoksetiini yksin on vertailutila, ja siten AtoOxy-termi kuvaa eroa tulosmuuttujassa (huippu genioglossus-aktiivisuus, Y) Ato-Oxy:lla verrattuna pelkkään atomoksetiiniin (ensisijainen tulosanalyysi). Jokaiselle tilalle mallit sisältävät 10 huippuarvoa genioglossus-tiedoista, jotka perustuvat 10 hengitystoiminnan arvoon, eli yhden kullekin desiilille tilaa kohti; siten tuuletuskäyttö tulee lisäksi kiinteänä efektinä.

Ensisijaista ajoa säätämätöntä analyysiä varten sisällytetään "Desiili" kuvaamaan jatkuvaa desiililukua, joka on keskitetty (0-9) siten, että erot tulosmuuttujassa arvioidaan ensimmäisessä desiilissä (desiili = 0). Desiili neliö otetaan myös mukaan odotetun epälineaarisuuden sisällyttämiseksi aikaisempaan kokemukseen.

Saman mallin vaihtoehtoista muotoa käytetään kuvaamaan eroja lumelääkkeeseen verrattuna:

Y ~ AtoOxy + Atomoksetiini + WithinControl + (1|Aihe) + (1|Subject Night)

jossa AtoOxy kuvaa eroa Ato-Oxyn tulosmuuttujassa plaseboon verrattuna, ja Atomoxetine kuvaa eroa tulosmuuttujassa Y pelkällä atomoksetiinilla verrattuna lumelääkkeeseen.

Lisävaihtoehtoa käytetään kuvaamaan eroja yön sisäiseen kontrolliin verrattuna:

Y ~ AtoOxy + atomoksetiini + lumelääke + (1|kohde) + (1|kohdeyö)

jossa AtoOxy kuvaa Ato-Oxyn tulosmuuttujan eroa yön sisällä tapahtuvaan kontrolliin ja niin edelleen.

Malleja laajennetaan sisältämään satunnaisjärjestys (AB tai BA, eli siirtovaikutukset) ja jakso (ts. ajan vaikutus) kiinteinä vaikutuksina, jos katsotaan tarpeelliseksi primaarimallin kertoimien muutosten perusteella.

P<0,05:tä käytetään osoittamaan tilastollinen merkitsevyys erikseen kullekin kolmelle tavoitteelle a, b, c. Toissijaiset analyysit kullekin tavoitteelle tutkitaan hierarkkisesti ja katsotaan merkitseviksi vain, jos jokainen hierarkkisessa järjestyksessä korkeammalla oleva testi on myös merkitsevä, muuten löydöksiä pidetään tutkivina ja hypoteeseja luovina.

Toissijaiset analyysit Yllä oleva mallinnustapa arvioi, onko fysiologisten muuttujien lisääntymistä (1. desiilissä tai herkkyysanalyysin mediaanissa, ts. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) AtoOxy vs. atomoksetiini yksinään ohjaamaton analyysi. Nämä analyysit toistetaan drive-adjusted analyysissä, jotta voidaan arvioida eroja lihasten aktiivisuudessa erillään ajamisen vaikutuksesta sinänsä (GGpassiivinen, TPpassiivinen, Vpassiivinen). Desile-termin sijaan malliin sisällytetään termi "Drive". Drive muutetaan neliöjuuriltaan ventilaation, mutta ei lihastoiminnan analysoimiseksi, perustuen aikaisempaan kokemukseen tästä mallintamisesta. Ajotiedot keskitetään arvoon Drive=100 %eupnea, mikä helpottaa aktiivisuustasojen erojen arviointia eupneisen ajon aikana. Pyrimme myös laskemaan GGmin/TPmin/Vmin:n mahdollisen lisäyksen, joka johtuu ajo- ja ei-käyttömekanismeista.

Lisäanalyysissä AtoOxy-by-drive -vuorovaikutustermi lisätään muokattuun ensisijaiseen malliin. Merkittävää vuorovaikutusta käytetään kvantifioimaan, lisääkö AtoOxy lihasten herkkyyttä.

AtoOxyn ja pelkän atomoksetiinin erovaikutuksia muihin tulosmuuttujiin arvioidaan samalla tavalla.

Tehoanalyysi. 15 potilasta (arviolta 16 hoidossa 1 ja 14 hoidossa 2, eli 30 aktiivista hoitokäyntiä) tuottaa noin 80 % tehon (alfa = 0,05) havaita fysiologisesti merkittävä ero primaarituloksessa kahden hoitohaaran välillä (50 %) vaikutuksen koon perusteella 1 (hoidon ero 50 %, kunkin hoitovaikutuksen SD = 50 %) aikaisempien fysiologisten tietojen ja tietokoneen perusteella simulaatioita. Erojen lumelääkkeeseen verrattuna odotetaan olevan 2–3 kertaa suurempi vaikutus, mikä antaa enemmän kuin tarpeeksi tehoa. Placebo-iltaa edeltävillä keskeytyksillä ei odoteta olevan merkittävää vaikutusta ensisijaiseen analyysitehoon.