En studie for å evaluere STI-8591 hos personer med avansert akutt myeloid leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

For å bli registrert i denne studien, må forsøkspersonene oppfylle alle følgende inklusjonskriterier.

1. Frivillig signering av ICF.
2. Alder ≥ 18 år gammel.
3. Forventet overlevelse >12 uker.
4. Doseeskaleringskomponent: Avansert primær AML eller myelodysplastisk neoplasma (MDS) sekundært til AML eller MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN)-assosiert AML (AML-MR) diagnostisert av 2022 WHO AML-typing og med diagnostiske kriterier som har sviktet standardbehandling eller er intolerante standardterapi kan vurderes for inkludering i denne komponenten av studien. Doseutvidelsesseksjon: Avansert primær AML eller MDS sekundært til AML eller AML-MR diagnostisert i henhold til 2022 WHO AML-typing og tilhørende diagnostiske kriterier, som har mislyktes eller er intolerante overfor standardbehandling, eller som ikke har tilgang til standardterapi av ulike årsaker , kan kun vurderes for inkludering i denne delen av studien.
5. ECOG skårer fysisk formstatus 0 til 2.
6. Forsøkspersonene er villige til å gjennomgå en benmargsaspirasjon/biopsi som kreves av protokollen, som brukes til å vurdere pasientens respons på behandlingen.

7. Krav til laboratorietestindeks innen 7 dager før første dose, inkludert:

   Antall hvite blodlegemer (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(hydroksyurea er tillatt opp til den første dosen for å stabilisere WBC-tallet opp til en maksimal dose på 5 g/dag. Hydroxyurea kan fortsettes i opptil 28 dager etter den første dosen (dvs. den første doseringssyklusen) etter utrederens skjønn, men vanligvis ikke lenger enn 28 dager)].

   Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis leverpåvirkning er kjent).

   Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis leverpåvirkning er kjent) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN hvis diagnostisert med Gilberts syndrom) Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) Cockcroft-Gault-formelen eller ved å måle 24-timers urin) > 50 ml/min.

8. Resterende toksisitet av tidligere antitumorbehandling ≤ grad 1 (unntatt alopecia og hyperpigmentering; se inklusjonskriterier 7 for laboratorietestindekser)
9. Være villig og i stand til å overholde studieplanen og alle andre studieprotokollkrav.
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) (kvinner med barnløst potensial definert som kjønnsmodne kvinner som har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral tubal ligering/lukking, eller som ikke er i stand til å få barn på grunn av medfødt eller ervervet sykdom eller som har vært spontant i overgangsalderen i ≥12 måneder) må få utført en negativ graviditetstest i blodet under screening.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner hvis partnere er i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet til 180 dager etter siste behandling.
12. Pasienter er pålagt å gi FLT3-mutasjonsstatustesting innen 6 måneder før den første dosen, og hvis ikke, er de villige til å gjennomgå screeningsperiodetesting som kreves av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

For å bli registrert i denne studien, må ikke forsøkspersonene oppfylle noen av følgende eksklusjonskriterier.

1. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i studiemedikamentformuleringen.
2. Forsøkspersonene ble diagnostisert med akutt promyelocytisk leukemi (APL).
3. Personer har BCR-ABL positiv leukemi (akutt kronisk myelogen leukemi).
4. Forsøkspersonene utviklet sekundær AML etter tidligere antitumorterapi for andre svulster (unntatt MDS, MDS/MPN).
5. Forsøkspersonene hadde CNS-leukemi med tilhørende kliniske symptomer.
6. Registrert i en hvilken som helst terapeutisk klinisk studie innen 28 dager før første dose og innrullert i behandling, bortsett fra i overlevelsesoppfølgingsfasen av intervensjonsstudien.
7. Fikk antitumorbehandling (inkludert kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi osv.) innen 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første dose. Fikk strålebehandling innen 14 dager før første dose. Palliativ strålebehandling for symptomkontroll er tillatt å fullføres minst 7 dager før første dose. Har fått urtebehandling med godkjente indikasjoner for antitumorbruk innen 7 dager før første dose.
8. ≥ Grad 2 graft-versus-host sykdom (GvHD), inkludert akutt, kronisk eller overlappende eller eskalerende GvHD-behandling innen 14 dager før første dose eller blir behandlet med systemisk kortisolhormon for GvHD.
9. Fikk kimær antigenreseptor T-celle immunterapi (CAR-T) innen 3 måneder før første dose.
10. Sterk induktor eller sterk hemmer av cytokrom P450 (CYP450) 2C8 eller 3A4 enzymer tatt innen 14 dager før første dose, med mindre utrederen vurderer at stoffet er nødvendig for pasientens behandlingsregime.
11. Større operasjon innen 28 dager før første dose eller mindre operasjon innen 7 dager før første dose, unntatt diagnostisk biopsi, innsetting av vaskulær tilgangsanordning
12. Personer har klinisk signifikante koagulasjonsavvik, slik som disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), hemofili A, hemofili B og vaskulær hemofili.
13. Intraktabel hypokalemi eller hypomagnesemi som ikke lett kan korrigeres ved symptomatisk behandling og med tidligere tilbakevendende episoder.
14. Aktiv tuberkulose, eller interstitiell lungesykdom som krever kortikosteroidbehandling, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, historie med strålingslungebetennelse eller klinisk aktiv interstitiell lungesykdom som antydet av gjeldende bevis før den første dosen.
15. Tilstedeværelse av en ukontrollert aktiv infeksjon (definert som å vise vedvarende tegn/symptomer assosiert med infeksjonen som ikke forbedres til tross for passende antibiotika eller annen behandling) innen 72 timer før første dose. Pågående bruk av profylaktiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale midler er kvalifisert for påmelding.
16. Manglende evne til å ta orale medisiner, historie med tidligere operasjoner eller alvorlige gastrointestinale lidelser som dysfagi og aktivt magesår, som etterforskeren mener kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet.
17. Anamnese med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen alvorlig tromboemboli (annet enn trombose på grunn av vaskulær tilgangsutstyr eller overfladisk venetrombose) innen 3 måneder før første dose.
18. Aktiv eller ukontrollert HBV (HBsAg positiv og/eller HBcAb positiv med positive HBV-DNA titere), HCV (HCV-Ab positiv med positive HCV-RNA titere), HIV positiv.

19. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert.

    1. Kongestiv hjertesvikt (NYHA-klassifisering ≥ Klasse III) innen 6 måneder før første dose
    2. Ustabil angina oppstod innen 6 måneder før første dose.
    3. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose.
    4. Tilstedeværelse av dårlig kontrollerte arytmier ved screening (f.eks. personer med ventrikulær takykardi som oppstår under antiarytmisk medikamentbehandling vil bli ekskludert; individer med atrioventrikulær blokk av grad I eller asymptomatisk venstre fremre grenblokk/høyre grenblokk trenger ikke ekskluderes ).
    5. Diagnose eller mistanke om langt QT-syndrom ved screening (inkludert en familiehistorie med langt QT-syndrom)
    6. QTcF-intervall >450 msek (ved hjelp av Fridericia-formelen).
    7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 %.
    8. Ukontrollert hypertensjon (på grunnlag av livsstilsforbedring har ikke blodtrykket nådd standarden etter påføring av en rimelig tolerabel tilstrekkelig dose av 2 eller flere antihypertensiva i mer enn 1 måned, eller blodtrykket kan kontrolleres effektivt først etter å ha tatt 4 eller flere antihypertensiva narkotika).
    9. Hjerneslag, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første dose.
20. Gravide eller ammende kvinner.
21. Enhver aktiv alvorlig psykisk lidelse, medisinsk tilstand eller andre symptom/tilstander som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre behandling, etterlevelse eller evnen til å gi informert samtykke.