Een studie om de STI-8591 te evalueren bij proefpersonen met gevorderde acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

Om deel te nemen aan dit onderzoek, moeten proefpersonen aan alle volgende inclusiecriteria voldoen.

1. Vrijwillige ondertekening van ICF.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Verwachte overleving >12 weken.
4. Dosisescalatiecomponent: Gevorderde primaire AML of myelodysplastisch neoplasma (MDS) secundair aan AML of MDS/myeloproliferatief neoplasma (MPN)-geassocieerde AML (AML-MR) gediagnosticeerd tegen 2022 WHO AML-typering en met diagnostische criteria die de standaardtherapie hebben gefaald of intolerant zijn van de standaardtherapie kan worden overwogen voor opname in dit onderdeel van het onderzoek. Dosisuitbreidingssectie: Gevorderde primaire AML of MDS secundair aan AML of AML-MR gediagnosticeerd volgens de 2022 WHO AML-typering en bijbehorende diagnostische criteria, die niet hebben gefaald of intolerant zijn voor standaardtherapie, of die om verschillende redenen geen toegang hebben tot standaardtherapie , komen alleen in aanmerking voor opname in dit deel van het onderzoek.
5. ECOG scoort fysieke conditie 0 tot 2.
6. Proefpersonen zijn bereid een beenmergaspiratie/biopsie te ondergaan, zoals vereist door het protocol, dat wordt gebruikt om de reactie van de proefpersoon op de behandeling te beoordelen.

7. Vereiste laboratoriumtestindex binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, waaronder:

   Aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 20 x 109 /l [(hydroxyurea is toegestaan ​​tot de eerste dosis om het aantal leukocyten te stabiliseren tot een maximale dosis van 5 g/dag. Hydroxyurea kan worden voortgezet tot 28 dagen na de eerste dosis (d.w.z. de eerste doseringscyclus) naar goeddunken van de onderzoeker, maar over het algemeen niet langer dan 28 dagen).

   Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als leverbetrokkenheid bekend is).

   Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als leverbetrokkenheid bekend is) Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN indien gediagnosticeerd met syndroom van Gilbert) Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule of door meting van 24-uurs urine) > 50 ml/min.

8. Resttoxiciteit van eerdere antitumortherapie ≤ graad 1 (behalve alopecia en hyperpigmentatie; zie opnamecriteria 7 voor laboratoriumtestindexen)
9. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan het studieschema en alle andere vereisten van het studieprotocol.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) (vrouwen die kinderloos kunnen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale afbinding/afsluiting van de eileiders hebben ondergaan, of die geen kinderen kunnen krijgen vanwege een aangeboren of verworven ziekte of die ≥ 12 maanden spontaan in de menopauze zijn) moet tijdens de screening een negatieve bloedzwangerschapstest laten uitvoeren.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger kan worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening tot 180 dagen na de laatste behandeling.
12. Proefpersonen moeten binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis een FLT3-mutatiestatustest uitvoeren, en indien dit niet het geval is, zijn ze bereid om een ​​screeningperiodetest te ondergaan zoals vereist door het protocol.

Uitsluitingscriteria:

Om deel te nemen aan dit onderzoek, mogen proefpersonen niet voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria.

1. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Proefpersonen werden gediagnosticeerd met acute promyelocytische leukemie (APL).
3. Proefpersonen hebben BCR-ABL-positieve leukemie (chronische myeloïde acute leukemie).
4. Proefpersonen ontwikkelden secundaire AML na eerdere antitumortherapie voor andere tumoren (behalve MDS, MDS/MPN).
5. Proefpersonen hadden CZS-leukemie met bijbehorende klinische symptomen.
6. Ingeschreven in een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en opgenomen in behandeling, behalve in de overlevingsfollow-upfase van het interventionele onderzoek.
7. Kreeg antitumortherapie (waaronder chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, enz.) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis. Ontvangen radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Palliatieve radiotherapie voor symptoomcontrole mag ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden voltooid. Kruidentherapie hebben gekregen met goedgekeurde indicaties voor antitumorgebruik binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
8. ≥ Graad 2 graft-versus-hostziekte (GvHD), inclusief acute, chronische of overlappende of escalerende GvHD-therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis of behandeling met systemisch cortisolhormoon voor GvHD.
9. Kreeg chimere antigeenreceptor T-celimmunotherapie (CAR-T) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
10. Sterke inductor of sterke remmer van cytochroom P450 (CYP450) 2C8- of 3A4-enzymen ingenomen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, tenzij de onderzoeker oordeelt dat het geneesmiddel noodzakelijk is voor het behandelingsregime van de proefpersoon.
11. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis of kleine operatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, behalve diagnostische biopsie, inbrengen van vasculair toegangsinstrument
12. Proefpersonen hebben klinisch significante stollingsafwijkingen, zoals gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), hemofilie A, hemofilie B en vasculaire hemofilie.
13. Hardnekkige hypokaliëmie of hypomagnesiëmie die niet gemakkelijk kan worden gecorrigeerd door symptomatische behandeling en met eerdere terugkerende episodes.
14. Actieve tuberculose, of interstitiële longziekte waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig is, geneesmiddelgeïnduceerde interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van bestralingspneumonie of klinisch actieve interstitiële longziekte zoals gesuggereerd door huidig ​​bewijs, voorafgaand aan de eerste dosis.
15. Aanwezigheid van een ongecontroleerde actieve infectie (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen geassocieerd met de infectie die niet verbeteren ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling) binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis. Voortdurend gebruik van profylactische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen komt in aanmerking voor inschrijving.
16. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, voorgeschiedenis van eerdere operaties of ernstige gastro-intestinale stoornissen zoals dysfagie en actieve maagzweren, waarvan de onderzoeker denkt dat ze de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.
17. Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie (anders dan trombose als gevolg van vasculaire toegangsapparatuur of oppervlakkige veneuze trombose) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
18. Actief of ongecontroleerd HBV (HBsAg-positief en/of HBcAb-positief met positieve HBV-DNA-titers), HCV (HCV-Ab-positief met positieve HCV-RNA-titers), HIV-positief.

19. Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder.

    1. Congestief hartfalen (NYHA-classificatie ≥ klasse III) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
    2. Onstabiele angina trad op binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
    3. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
    4. Aanwezigheid van slecht gecontroleerde aritmieën bij screening (bijv. patiënten met ventriculaire tachycardie die optreden tijdens anti-aritmica zullen worden uitgesloten; patiënten met een atrioventriculair blok van graad I of asymptomatisch linker voorste bundeltakblok/rechter bundeltakblok hoeven echter niet te worden uitgesloten ).
    5. Diagnose of vermoeden van lang-QT-syndroom bij screening (inclusief een familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom)
    6. QTcF-interval >450 msec (volgens de Fridericia-formule).
    7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45%.
    8. Ongecontroleerde hypertensie (op basis van verbetering van de levensstijl heeft de bloeddruk de norm niet bereikt na gebruik van een redelijk verdraagbare adequate dosis van 2 of meer antihypertensiva gedurende meer dan 1 maand, of de bloeddruk kan alleen effectief onder controle worden gehouden na inname van 4 of meer antihypertensiva drugs).
    9. Beroerte, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
20. Zwangere of zogende vrouwen.
21. Elke actieve ernstige psychische aandoening, medische aandoening of ander symptoom/aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de behandeling, therapietrouw of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven kan verstoren.