Egy tanulmány az STI-8591 értékelésére előrehaladott akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban, az alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak.

1. Az ICF önkéntes aláírása.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Várható túlélés >12 hét.
4. Dózisemelési komponens: A 2022-es WHO AML tipizálásával diagnosztizált előrehaladott primer AML vagy myelodysplasiás neoplazma (MDS) másodlagos AML vagy MDS/myeloproliferatív neoplazma (MPN) által okozott AML (AML-MR) miatt, és olyan diagnosztikai kritériumokkal, amelyeknél a standard terápia sikertelen volt, vagy intoleránsak megfontolható a standard terápia bevonása a vizsgálat ebbe a komponensébe. Dózisbővítési szakasz: A 2022-es WHO AML tipizálása és a kapcsolódó diagnosztikai kritériumok szerint diagnosztizált fejlett elsődleges AML vagy MDS másodlagos AML vagy AML-MR esetén, akik sikertelennek bizonyultak, vagy intoleránsak a standard terápiára, vagy akik különböző okok miatt nem férnek hozzá a standard terápiához , csak a tanulmány ebbe a részébe való felvétele jöhet szóba.
5. Az ECOG 0-tól 2-ig éri el a fizikai alkalmassági állapotot.
6. Az alanyok hajlandóak csontvelő-aspiráción/biopszián átesni, amint azt a protokoll előírja, amelyet az alany kezelésre adott válaszának értékelésére használnak.

7. A laboratóriumi vizsgálati index követelményei az első adagot megelőző 7 napon belül, beleértve:

   Fehérvérsejtszám (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(hidroxi-karbamid megengedett az első adagig, hogy stabilizálja a fehérvérsejtszámot, legfeljebb 5 g/nap adagig. A hidroxi-karbamid az első adag (azaz az első adagolási ciklus) után legfeljebb 28 napig folytatható, a vizsgáló döntése alapján, de általában legfeljebb 28 napig].

   Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, ha ismert a máj érintettsége).

   Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, ha ismert a máj érintettsége) Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN, ha Gilbert-szindrómával diagnosztizálták) Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR, a szerint számítva) a Cockcroft-Gault képlet vagy a 24 órás vizelet mérésével) > 50 ml/perc.

8. A korábbi daganatellenes terápia reziduális toxicitása ≤ 1. fokozat (kivéve alopecia és hiperpigmentáció; lásd a 7. felvételi kritériumot a laboratóriumi vizsgálati indexekhez)
9. Legyen hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati ütemtervnek és minden egyéb vizsgálati protokoll követelményének.
10. Fogamzóképes nők (WOCBP) (szexuálisan érett nők, akik méheltávolításon vagy bilaterális peteeltávolításon vagy kétoldali salpingo-oophorectomián vagy kétoldali petevezeték lekötésen/záráson estek át, vagy akik veleszületett vagy szerzett betegség miatt nem tudnak gyermeket vállalni, vagy akik ≥12 hónapja spontán menopauzában élnek) negatív vér terhességi tesztet kell végezni a szűrés során.
11. A fogamzóképes korú női alanyoknak és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfiaknak a szűréstől az utolsó kezelést követő 180 napig rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk.
12. Az alanyoknak az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül FLT3 mutációs státusz vizsgálatot kell végezniük, és ha nem, akkor hajlandóak a protokollban előírt szűrési időszakos vizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, az alanyok nem felelhetnek meg a következő kizárási kritériumok egyikének sem.

1. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjével szemben.
2. Az alanyoknál akut promielocitás leukémiát (APL) diagnosztizáltak.
3. Az alanyok BCR-ABL-pozitív leukémiában szenvednek (krónikus mielogén leukémia akut).
4. Az alanyoknál másodlagos AML alakult ki más daganatok (kivéve MDS, MDS/MPN) korábbi daganatellenes kezelését követően.
5. Az alanyok központi idegrendszeri leukémiában szenvedtek, ehhez társuló klinikai tünetek is társultak.
6. Bármely terápiás klinikai vizsgálatba bevonták az első adag beadását megelőző 28 napon belül, és bekerültek a kezelésbe, kivéve az intervenciós vizsgálat túlélési követési szakaszát.
7. Daganatellenes kezelésben (beleértve a kemoterápiát, immunterápiát, endokrin terápiát, célzott terápiát stb.) az első adagot megelőző 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). Az első adag beadása előtt 14 napon belül sugárterápiát kapott. A tünetek kezelésére szolgáló palliatív sugárkezelést legalább 7 nappal az első adag beadása előtt be lehet fejezni. Az első adag beadását megelőző 7 napon belül daganatellenes alkalmazásra jóváhagyott javallatokkal rendelkező gyógynövényterápiában részesült.
8. ≥ 2. fokozatú graft versus-host betegség (GvHD), beleértve az akut, krónikus vagy átfedő vagy fokozódó GvHD-terápiát az első adag beadását megelőző 14 napon belül, vagy a GvHD miatt szisztémás kortizol hormonnal történő kezelést.
9. Kiméra antigénreceptor T-sejt immunterápiában (CAR-T) részesült az első adagot megelőző 3 hónapon belül.
10. A citokróm P450 (CYP450) 2C8 vagy 3A4 enzimek erős induktora vagy erős inhibitora az első adagot megelőző 14 napon belül, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a gyógyszer szükséges az alany kezelési rendjéhez.
11. Nagy műtét az első adagot megelőző 28 napon belül vagy kisebb műtét az első adagot megelőző 7 napon belül, kivéve a diagnosztikai biopsziát, az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz behelyezését
12. Az alanyok klinikailag jelentős koagulációs rendellenességekkel rendelkeznek, mint például a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC), hemofília A, hemofília B és vaszkuláris hemofília.
13. Kezelhetetlen hypokalaemia vagy hypomagnesemia, amely tüneti kezeléssel és korábbi visszatérő epizódokkal nem könnyen korrigálható.
14. Aktív tuberkulózis vagy kortikoszteroid terápiát igénylő intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, sugárkezelési tüdőgyulladás a kórtörténetben vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség, amint azt bármely jelenlegi bizonyíték javasolja, az első adag beadása előtt.
15. Kontrollálatlan aktív fertőzés jelenléte (a fertőzéshez kapcsolódó, tartósan fennálló jelek/tünetek, amelyek a megfelelő antibiotikum vagy egyéb kezelés ellenére sem javulnak) az első adag beadását megelőző 72 órában. Profilaktikus antibiotikumok, gombaellenes szerek vagy vírusellenes szerek folyamatos használata jogosult a beiratkozásra.
16. Képtelenség orális gyógyszer szedésére, korábbi műtét vagy súlyos gyomor-bélrendszeri rendellenességek, például dysphagia és aktív gyomorfekély, amelyek a vizsgáló szerint befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
17. Mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy bármely más súlyos thromboembolia anamnézisében (kivéve az érrendszeri eszközök okozta trombózist vagy a felületes vénás trombózist) az első adag beadását megelőző 3 hónapon belül.
18. Aktív vagy kontrollálatlan HBV (HBsAg pozitív és/vagy HBcAb pozitív pozitív HBV-DNS titerrel), HCV (HCV-Ab pozitív pozitív HCV-RNS titerekkel), HIV pozitív.

19. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében, beleértve.

    1. Pangásos szívelégtelenség (NYHA besorolás ≥ III. osztály) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül
    2. Instabil angina jelentkezett az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül.
    3. Szívinfarktus az első adagot megelőző 6 hónapon belül.
    4. Rosszul kontrollált aritmiák jelenléte a szűrés során (pl. az antiaritmiás gyógyszeres kezelés során fellépő kamrai tachycardiában szenvedő alanyokat kizárjuk; azonban az I. fokú atrioventrikuláris blokádban vagy tünetmentes bal elülső köteg elágazás blokádban/jobb köteg ágblokkban szenvedő alanyokat nem kell kizárni ).
    5. Hosszú QT-szindróma diagnózisa vagy gyanúja a szűrés során (beleértve a hosszú QT-szindróma családi anamnézisét)
    6. QTcF intervallum >450 msec (a Fridericia-képlet használatával).
    7. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45%.
    8. Nem kontrollált magas vérnyomás (az életmódjavítás alapján 2 vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszer ésszerűen tolerálható megfelelő dózisának több mint 1 hónapos alkalmazása után a vérnyomás nem érte el a standardot, vagy a vérnyomás csak 4 vagy több vérnyomáscsökkentő bevétele után szabályozható hatékonyan gyógyszerek).
    9. Stroke, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül.
20. Terhes vagy szoptató nők.
21. Bármilyen aktív súlyos mentális betegség, egészségügyi állapot vagy egyéb tünet/állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint megzavarhatja a kezelést, a megfelelést vagy a tájékozott beleegyezés megadásának képességét.