Un estudio para evaluar el STI-8591 en sujetos con leucemia mieloide aguda (LMA) avanzada

Criterios de inclusión:

Para inscribirse en este estudio, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión.

1. Firma voluntaria de ICF.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Supervivencia esperada > 12 semanas.
4. Componente de aumento de dosis: AML primaria avanzada o neoplasia mielodisplásica (MDS) secundaria a AML o MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN) asociada a AML (AML-MR) diagnosticada por la tipificación de AML de la OMS en 2022 y con criterios de diagnóstico que no han respondido a la terapia estándar o son intolerantes de la terapia estándar puede considerarse para su inclusión en este componente del estudio. Sección de extensión de dosis: LMA primaria avanzada o SMD secundario a LMA o LMA-MR diagnosticados de acuerdo con la tipificación de LMA de la OMS de 2022 y los criterios de diagnóstico asociados, que han fallado o son intolerantes a la terapia estándar, o que no pueden acceder a la terapia estándar por varias razones , solo puede ser considerado para su inclusión en esta parte del estudio.
5. ECOG califica el estado de aptitud física de 0 a 2.
6. Los sujetos están dispuestos a someterse a una aspiración/biopsia de médula ósea según lo requiera el protocolo, que se utiliza para evaluar la respuesta del sujeto al tratamiento.

7. Requisitos del índice de pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, que incluyen:

   Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(se permite la hidroxiurea hasta la primera dosis para estabilizar el recuento de WBC hasta una dosis máxima de 5 g/día. La hidroxiurea se puede continuar hasta 28 días después de la primera dosis (es decir, el primer ciclo de dosificación) a discreción del investigador, pero generalmente no más de 28 días)].

   Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si se conoce afectación hepática).

   Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si se conoce afectación hepática) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN si se diagnostica síndrome de Gilbert) Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault o midiendo la orina de 24 horas) > 50 ml/min.

8. Toxicidad residual de terapia antitumoral previa ≤ grado 1 (excepto alopecia e hiperpigmentación; ver criterios de inclusión 7 para índices de pruebas de laboratorio)
9. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el programa de estudio y todos los demás requisitos del protocolo de estudio.
10. Mujeres en edad fértil (WOCBP) (mujeres en edad fértil definidas como mujeres sexualmente maduras que se han sometido a histerectomía u ooforectomía bilateral o salpingo-ooforectomía bilateral o ligadura/cierre de trompas bilateral, o que no pueden tener hijos debido a una enfermedad congénita o adquirida o que han tenido menopausia espontánea durante ≥12 meses) deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa realizada durante la selección.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas estén en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección hasta 180 días después del último tratamiento.
12. Los sujetos deben realizar la prueba del estado de mutación de FLT3 dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis y, si no, están dispuestos a someterse a la prueba del período de selección según lo requiera el protocolo.

Criterio de exclusión:

Para inscribirse en este estudio, los sujetos no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios de exclusión.

1. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio.
2. Los sujetos fueron diagnosticados con leucemia promielocítica aguda (APL).
3. Los sujetos tienen leucemia BCR-ABL positiva (leucemia mielógena crónica aguda).
4. Los sujetos desarrollaron LMA secundaria después de una terapia antitumoral previa para otros tumores (excepto MDS, MDS/MPN).
5. Los sujetos tenían leucemia del SNC con síntomas clínicos asociados.
6. Inscrito en cualquier estudio clínico terapéutico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis e inscrito en el tratamiento, excepto en la fase de seguimiento de supervivencia del estudio de intervención.
7. Recibió terapia antitumoral (que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, etc.) dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis. Recibió radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permite que la radioterapia paliativa para el control de los síntomas se complete al menos 7 días antes de la primera dosis. Haber recibido terapia a base de hierbas con indicaciones aprobadas para uso antitumoral dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
8. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grado ≥ 2, incluida la terapia de EICH aguda, crónica o superpuesta o en aumento dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis o tratamiento con hormona cortisol sistémica para la EICH.
9. Recibió inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
10. Inductor fuerte o inhibidor fuerte de las enzimas citocromo P450 (CYP450) 2C8 o 3A4 tomado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, a menos que el investigador evalúe que el fármaco es necesario para el régimen de tratamiento del sujeto.
11. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis o cirugía menor dentro de los 7 días previos a la primera dosis, excepto biopsia diagnóstica, inserción de dispositivo de acceso vascular
12. Los sujetos tienen anomalías de coagulación clínicamente significativas, como coagulación intravascular diseminada (CID), hemofilia A, hemofilia B y hemofilia vascular.
13. Hipopotasemia o hipomagnesemia intratable que no se corrige fácilmente con tratamiento sintomático y con episodios recurrentes previos.
14. Tuberculosis activa o enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia con corticosteroides, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonía por radiación o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa según lo sugerido por cualquier evidencia actual, antes de la primera dosis.
15. Presencia de una infección activa no controlada (definida como la presencia de signos/síntomas persistentes asociados con la infección que no mejoran a pesar del antibiótico apropiado u otro tratamiento) dentro de las 72 horas previas a la primera dosis. El uso continuo de antibióticos profilácticos, antifúngicos o antivirales es elegible para la inscripción.
16. Incapacidad para tomar medicación oral, antecedentes de cirugía previa o trastornos gastrointestinales graves como disfagia y úlcera gástrica activa, que el investigador cree que pueden afectar la absorción del fármaco del estudio.
17. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave (que no sea trombosis debida a dispositivos de acceso vascular o trombosis venosa superficial) en los 3 meses anteriores a la primera dosis.
18. VHB activo o no controlado (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo con títulos positivos de ADN-VHB), VHC (VHC-Ab positivo con títulos positivos de ARN-VHC), VIH positivo.

19. Historia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo.

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación NYHA ≥ Clase III) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
    2. La angina inestable ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
    3. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
    4. Presencia de arritmias mal controladas en la selección (p. ej., se excluirán los sujetos con taquicardia ventricular que ocurra durante la terapia con medicamentos antiarrítmicos; sin embargo, los sujetos con bloqueo auriculoventricular de grado I o bloqueo de rama anterior izquierda del haz de His/bloqueo de rama derecha del haz de His asintomático no tienen que ser excluidos ).
    5. Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo en la selección (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
    6. Intervalo QTcF >450 mseg (usando la fórmula de Fridericia).
    7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45%.
    8. Hipertensión no controlada (sobre la base de la mejora del estilo de vida, la presión arterial no ha alcanzado el estándar después de aplicar una dosis adecuada razonablemente tolerable de 2 o más medicamentos antihipertensivos durante más de 1 mes, o la presión arterial puede controlarse de manera efectiva solo después de tomar 4 o más antihipertensivos). drogas).
    9. Ictus, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
20. Mujeres embarazadas o lactantes.
21. Cualquier enfermedad mental grave activa, afección médica u otro síntoma/afección que, a juicio del investigador, pueda interferir con el tratamiento, el cumplimiento o la capacidad de brindar un consentimiento informado.