En undersøgelse til evaluering af STI-8591 hos personer med avanceret akut myeloid leukæmi (AML)

Inklusionskriterier:

For at blive tilmeldt denne undersøgelse skal forsøgspersoner opfylde alle følgende inklusionskriterier.

1. Frivillig underskrift af ICF.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Forventet overlevelse >12 uger.
4. Dosiseskaleringskomponent: Avanceret primær AML eller myelodysplastisk neoplasma (MDS) sekundært til AML eller MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN)-associeret AML (AML-MR) diagnosticeret af WHO AML-typebestemmelse i 2022 og med diagnostiske kriterier, der har svigtet standardterapi eller er intolerante standardterapi kan overvejes til inklusion i denne komponent af undersøgelsen. Dosisforlængelsesektion: Avanceret primær AML eller MDS sekundært til AML eller AML-MR diagnosticeret i henhold til 2022 WHO AML-typebestemmelse og tilhørende diagnostiske kriterier, som har svigtet eller er intolerante over for standardterapi, eller som af forskellige årsager ikke er i stand til at få adgang til standardterapi , kan kun overvejes til optagelse i denne del af undersøgelsen.
5. ECOG scorer fysisk konditionsstatus fra 0 til 2.
6. Forsøgspersoner er villige til at gennemgå en knoglemarvsaspiration/biopsi som krævet af protokollen, som bruges til at vurdere forsøgspersonens respons på behandlingen.

7. Krav til laboratorietestindeks inden for 7 dage før den første dosis, herunder:

   Antal hvide blodlegemer (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(hydroxyurinstof tillades op til den første dosis for at stabilisere WBC-tallet op til en maksimal dosis på 5 g/dag. Hydroxyurea kan fortsættes i op til 28 dage efter den første dosis (dvs. den første doseringscyklus) efter investigatorens skøn, men generelt ikke længere end 28 dage)].

   Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis leverpåvirkning er kendt).

   Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis leverpåvirkning er kendt) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN hvis diagnosticeret med Gilberts syndrom) Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) Cockcroft-Gault-formlen eller ved at måle 24-timers urin) > 50 ml/min.

8. Resterende toksicitet af tidligere antitumorbehandling ≤ grad 1 (undtagen alopeci og hyperpigmentering; se inklusionskriterier 7 for laboratorietestindekser)
9. Være villig og i stand til at overholde undersøgelsesplanen og alle andre krav til undersøgelsesprotokol.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) (kvinder med barnløs potentiale defineret som seksuelt modne kvinder, der har gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral tubal ligering/lukning, eller som ikke er i stand til at få børn på grund af medfødt eller erhvervet sygdom eller som har været spontant i overgangsalderen i ≥12 måneder) skal have en negativ graviditetstest i blodet under screeningen.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er i den fødedygtige alder, skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet til 180 dage efter sidste behandling.
12. Forsøgspersoner er forpligtet til at give FLT3 mutationsstatustest inden for 6 måneder før den første dosis, og hvis ikke, er de villige til at gennemgå screeningsperiodetest som krævet af protokollen.

Ekskluderingskriterier:

For at blive tilmeldt denne undersøgelse må forsøgspersoner ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier.

1. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelseslægemiddelformuleringen.
2. Forsøgspersoner blev diagnosticeret med akut promyelocytisk leukæmi (APL).
3. Forsøgspersoner har BCR-ABL positiv leukæmi (akut kronisk myelogen leukæmi).
4. Forsøgspersoner udviklede sekundær AML efter tidligere antitumorterapi for andre tumorer (undtagen MDS, MDS/MPN).
5. Forsøgspersoner havde CNS leukæmi med tilhørende kliniske symptomer.
6. Indrulleret i enhver terapeutisk klinisk undersøgelse inden for 28 dage før den første dosis og indrulleret i behandling, undtagen i overlevelsesopfølgningsfasen af ​​interventionsstudiet.
7. Modtog antitumorbehandling (inklusive kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi osv.) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis. Modtog strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis. Palliativ strålebehandling til symptomkontrol er tilladt at være afsluttet mindst 7 dage før den første dosis. Har modtaget urtebehandling med godkendte indikationer for antitumorbrug inden for 7 dage før første dosis.
8. ≥ Grad 2 graft-versus-host-sygdom (GvHD), inklusive akut, kronisk eller overlappende eller eskalerende GvHD-behandling inden for 14 dage før første dosis eller behandles med systemisk kortisolhormon til GvHD.
9. Modtog kimærisk antigenreceptor T-celle immunterapi (CAR-T) inden for 3 måneder før den første dosis.
10. Stærk inducer eller stærk hæmmer af cytochrom P450 (CYP450) 2C8 eller 3A4 enzymer taget inden for 14 dage før den første dosis, medmindre investigator vurderer, at lægemidlet er nødvendigt for forsøgspersonens behandlingsregime.
11. Større operation inden for 28 dage før første dosis eller mindre operation inden for 7 dage før første dosis, undtagen diagnostisk biopsi, indsættelse af vaskulær adgangsanordning
12. Forsøgspersoner har klinisk signifikante koagulationsabnormiteter, såsom dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), hæmofili A, hæmofili B og vaskulær hæmofili.
13. Intraktabel hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, der ikke let korrigeres ved symptomatisk behandling og med tidligere tilbagevendende episoder.
14. Aktiv tuberkulose eller interstitiel lungesygdom, der kræver kortikosteroidbehandling, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, historie med strålingslungebetændelse eller klinisk aktiv interstitiel lungesygdom, som foreslået af enhver aktuel evidens, før den første dosis.
15. Tilstedeværelse af en ukontrolleret aktiv infektion (defineret som at udvise vedvarende tegn/symptomer forbundet med infektionen, som ikke forbedres på trods af passende antibiotika eller anden behandling) inden for 72 timer før den første dosis. Løbende brug af profylaktiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale midler er berettiget til tilmelding.
16. Manglende evne til at tage oral medicin, historie med tidligere operation eller alvorlige mave-tarmlidelser såsom dysfagi og aktivt mavesår, som efterforskeren mener kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
17. Anamnese med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden alvorlig tromboemboli (bortset fra trombose på grund af vaskulær adgangsanordninger eller overfladisk venøs trombose) inden for 3 måneder før den første dosis.
18. Aktiv eller ukontrolleret HBV (HBsAg positiv og/eller HBcAb positiv med positive HBV-DNA titere), HCV (HCV-Ab positiv med positive HCV-RNA titere), HIV positiv.

19. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder.

    1. Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klassifikation ≥ Klasse III) inden for 6 måneder før første dosis
    2. Ustabil angina forekom inden for 6 måneder før den første dosis.
    3. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis.
    4. Tilstedeværelse af dårligt kontrollerede arytmier ved screening (f.eks. forsøgspersoner med ventrikulær takykardi, der opstår under antiarytmisk lægemiddelbehandling, vil blive udelukket; forsøgspersoner med atrioventrikulær blok af grad I eller asymptomatisk venstre forreste grenblok/højre grenblok skal dog ikke udelukkes ).
    5. Diagnose eller mistanke om langt QT-syndrom ved screening (inklusive en familiehistorie med langt QT-syndrom)
    6. QTcF-interval >450 msek (ved hjælp af Fridericia-formlen).
    7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45%.
    8. Ukontrolleret hypertension (på grundlag af livsstilsforbedring har blodtrykket ikke nået standarden efter påføring af en rimelig acceptabel dosis af 2 eller flere antihypertensiva i mere end 1 måned, eller blodtrykket kan kun kontrolleres effektivt efter indtagelse af 4 eller flere antihypertensiva stoffer).
    9. Slagtilfælde, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis.
20. Gravide eller ammende kvinder.
21. Enhver aktiv alvorlig psykisk sygdom, medicinsk tilstand eller anden symptom/tilstand, der efter efterforskerens vurdering kan forstyrre behandling, compliance eller evnen til at give informeret samtykke.