Studie k hodnocení STI-8591 u subjektů s pokročilou akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do této studie musí subjekty splňovat všechna následující kritéria pro zařazení.

1. Dobrovolný podpis ICF.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Očekávané přežití >12 týdnů.
4. Komponenta eskalace dávky: Pokročilá primární AML nebo myelodysplastický novotvar (MDS) sekundární k AML nebo AML asociovaná s MDS/myeloproliferativním novotvarem (MPN) (AML-MR) diagnostikovaná WHO typizací AML v roce 2022 a s diagnostickými kritérii, která selhala při standardní léčbě nebo je netoleruje standardní terapie může být zváženo pro zařazení do této složky studie. Část rozšíření dávky: Pokročilá primární AML nebo MDS sekundární k AML nebo AML-MR diagnostikovaná podle typizace AML z roku 2022 a souvisejících diagnostických kritérií, kteří selhali nebo netolerují standardní léčbu, nebo kteří z různých důvodů nemají přístup ke standardní léčbě , připadá v úvahu pouze zařazení do této části studie.
5. ECOG skóre fyzické zdatnosti 0 až 2.
6. Subjekty jsou ochotny podstoupit aspiraci/biopsii kostní dřeně, jak to vyžaduje protokol, který se používá k posouzení odpovědi subjektu na léčbu.

7. Požadavky na index laboratorních testů do 7 dnů před první dávkou, včetně:

   Počet bílých krvinek (WBC) ≤ 20 x 109 /l [(hydroxymočovina je povolena až do první dávky ke stabilizaci počtu bílých krvinek až do maximální dávky 5 g/den. Hydroxymočovina může pokračovat až 28 dní po první dávce (tj. po prvním dávkovacím cyklu) podle uvážení zkoušejícího, ale obecně ne déle než 28 dní)].

   Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud je známo postižení jater).

   Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud je známo postižení jater) Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN, pokud je diagnostikován Gilbertův syndrom) Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR, vypočtená podle podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřením 24hodinové moči) > 50 ml/min.

8. Reziduální toxicita předchozí protinádorové léčby ≤ stupeň 1 (kromě alopecie a hyperpigmentace; indexy laboratorních testů viz zařazovací kritéria 7)
9. Být ochoten a schopen dodržovat harmonogram studie a všechny další požadavky protokolu studie.
10. Ženy v plodném věku (WOCBP) (ženy s bezdětným potenciálem definované jako sexuálně zralé ženy, které podstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingo-ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci/uzavření, nebo které nemohou mít děti z důvodu vrozeného nebo získaného onemocnění nebo které byly spontánně v menopauze ≥ 12 měsíců) musí mít během screeningu negativní krevní těhotenský test.
11. Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od okamžiku screeningu až do 180 dnů po poslední léčbě.
12. Od subjektů se požaduje, aby provedli testování stavu mutace FLT3 během 6 měsíců před první dávkou, a pokud ne, jsou ochotni podstoupit testování v období screeningu, jak to vyžaduje protokol.

Kritéria vyloučení:

Pro zařazení do této studie nesmí subjekty splňovat žádné z následujících vylučovacích kritérií.

1. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy studie.
2. U subjektů byla diagnostikována akutní promyelocytární leukémie (APL).
3. Subjekty mají BCR-ABL pozitivní leukémii (akutní chronická myeloidní leukémie).
4. U subjektů se vyvinula sekundární AML po předchozí protinádorové léčbě jiných nádorů (kromě MDS, MDS/MPN).
5. Subjekty měly leukémii CNS s přidruženými klinickými příznaky.
6. Zařazen do jakékoli terapeutické klinické studie během 28 dnů před první dávkou a zařazen do léčby, s výjimkou fáze sledování přežití v intervenční studii.
7. Podstoupená protinádorová terapie (včetně chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie atd.) během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou. Během 14 dnů před první dávkou podstoupil radioterapii. Paliativní radioterapii pro kontrolu symptomů lze dokončit alespoň 7 dní před první dávkou. Během 7 dnů před první dávkou dostávali bylinnou terapii se schválenými indikacemi pro protinádorové použití.
8. ≥ 2. stupeň reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), včetně akutní, chronické nebo překrývající se nebo eskalující terapie GvHD během 14 dnů před první dávkou nebo při léčbě systémovým kortizolovým hormonem pro GvHD.
9. Během 3 měsíců před první dávkou podstoupil imunoterapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR-T).
10. Silný induktor nebo silný inhibitor enzymů cytochromu P450 (CYP450) 2C8 nebo 3A4 užívaný během 14 dnů před první dávkou, pokud zkoušející neusoudil, že lék je nezbytný pro léčebný režim subjektu.
11. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou nebo menší chirurgický zákrok během 7 dnů před první dávkou, s výjimkou diagnostické biopsie, zavedení zařízení pro přístup do cévy
12. Subjekty mají klinicky významné koagulační abnormality, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), hemofilie A, hemofilie B a vaskulární hemofilie.
13. Neřešitelná hypokalémie nebo hypomagnezémie, kterou nelze snadno upravit symptomatickou léčbou a předchozími recidivujícími epizodami.
14. Aktivní tuberkulóza nebo intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu kortikosteroidy, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonie v anamnéze nebo klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění, jak naznačují jakékoli současné důkazy, před první dávkou.
15. Přítomnost nekontrolované aktivní infekce (definované jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy spojené s infekcí, které se nezlepšují navzdory vhodné antibiotické nebo jiné léčbě) během 72 hodin před první dávkou. K zápisu je způsobilé trvalé užívání profylaktických antibiotik, antimykotik nebo antivirotik.
16. Neschopnost užívat perorální léky, předchozí chirurgický zákrok v anamnéze nebo závažné gastrointestinální poruchy, jako je dysfagie a aktivní žaludeční vřed, o kterých se výzkumník domnívá, že mohou ovlivnit absorpci studovaného léku.
17. V anamnéze hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus (jiný než trombóza způsobená cévním přístupem nebo trombózou povrchových žil) během 3 měsíců před první dávkou.
18. Aktivní nebo nekontrolovaná HBV (HBsAg pozitivní a/nebo HBcAb pozitivní s pozitivními titry HBV-DNA), HCV (HCV-Ab pozitivní s pozitivními HCV-RNA titry), HIV pozitivní.

19. Anamnéza klinicky významných kardiovaskulárních onemocnění, vč.

    1. Městnavé srdeční selhání (klasifikace NYHA ≥ Třída III) během 6 měsíců před první dávkou
    2. Nestabilní angina pectoris se objevila během 6 měsíců před první dávkou.
    3. Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou.
    4. Přítomnost nedostatečně kontrolovaných arytmií při screeningu (např. jedinci s komorovou tachykardií vyskytující se během antiarytmické medikamentózní terapie budou vyloučeni; jedinci s atrioventrikulární blokádou I. stupně nebo asymptomatickou blokádou levého předního raménka/blokem pravého raménka raménka nemusí být vyloučeni ).
    5. Diagnóza nebo podezření na syndrom dlouhého QT při screeningu (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT)
    6. QTcF interval >450 ms (s použitím vzorce Fridericia).
    7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %.
    8. nekontrolovaná hypertenze (na základě zlepšení životosprávy nedosáhl krevní tlak normy po aplikaci přiměřeně únosné přiměřené dávky 2 a více antihypertenziv déle než 1 měsíc, nebo lze krevní tlak účinně kontrolovat až po užívání 4 a více antihypertenziv drogy).
    9. Cévní mozková příhoda, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před první dávkou.
20. Těhotné nebo kojící ženy.
21. Jakákoli aktivní vážná duševní choroba, zdravotní stav nebo jiný symptom/stav, který podle úsudku zkoušejícího může narušovat léčbu, compliance nebo schopnost poskytnout informovaný souhlas.