Uno studio per valutare l'STI-8591 in soggetti con leucemia mieloide acuta avanzata (LMA)

Criterio di inclusione:

Per essere arruolati in questo studio, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione.

1. Firma volontaria di ICF.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
4. Componente dell'escalation della dose: AML primaria avanzata o neoplasia mielodisplastica (MDS) secondaria ad AML o LMA associata a MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN) (AML-MR) diagnosticata dalla tipizzazione AML dell'OMS del 2022 e con criteri diagnostici che hanno fallito la terapia standard o sono intolleranti della terapia standard può essere presa in considerazione per l'inclusione in questa componente dello studio. Sezione di estensione della dose: AML primaria avanzata o MDS secondaria a AML o AML-MR diagnosticata secondo la tipizzazione AML dell'OMS del 2022 e i criteri diagnostici associati, che hanno fallito o sono intolleranti alla terapia standard o che non sono in grado di accedere alla terapia standard per vari motivi , possono essere prese in considerazione solo per l'inclusione in questa parte dello studio.
5. L'ECOG valuta lo stato di forma fisica da 0 a 2.
6. I soggetti sono disposti a sottoporsi a un'aspirazione/biopsia del midollo osseo come richiesto dal protocollo, che viene utilizzato per valutare la risposta del soggetto al trattamento.

7. Requisiti dell'indice dei test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose, tra cui:

   Conta leucocitaria (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(l'idrossiurea è consentita fino alla prima dose per stabilizzare la conta leucocitaria fino a una dose massima di 5 g/die. L'idrossiurea può essere continuata fino a 28 giorni dopo la prima dose (cioè il primo ciclo di somministrazione) a discrezione dello sperimentatore, ma generalmente non oltre i 28 giorni)].

   Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se è noto coinvolgimento epatico).

   Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se è noto coinvolgimento epatico) Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN se diagnosticata con sindrome di Gilbert) Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, calcolata in base la formula di Cockcroft-Gault o misurando l'urina delle 24 ore) > 50 ml/min.

8. Tossicità residua della precedente terapia antitumorale ≤ grado 1 (eccetto alopecia e iperpigmentazione; vedere i criteri di inclusione 7 per gli indici dei test di laboratorio)
9. Essere disposti e in grado di rispettare il programma di studio e tutti gli altri requisiti del protocollo di studio.
10. Donne in età fertile (WOCBP) (donne potenzialmente senza figli definite come donne sessualmente mature sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale o salpingooforectomia bilaterale o legatura/chiusura bilaterale delle tube, o che non sono in grado di avere figli a causa di malattie congenite o acquisite o che sono state spontaneamente in menopausa per ≥12 mesi) devono avere un test di gravidanza del sangue negativo eseguito durante lo screening.
11. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento.
12. I soggetti sono tenuti a fornire il test dello stato della mutazione FLT3 entro 6 mesi prima della prima dose e, in caso contrario, sono disposti a sottoporsi al test del periodo di screening come richiesto dal protocollo.

Criteri di esclusione:

Per essere arruolati in questo studio, i soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione.

1. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione del farmaco in studio.
2. Ai soggetti è stata diagnosticata la leucemia promielocitica acuta (APL).
3. I soggetti hanno una leucemia positiva per BCR-ABL (leucemia mieloide cronica acuta).
4. I soggetti hanno sviluppato una LMA secondaria dopo una precedente terapia antitumorale per altri tumori (eccetto MDS, MDS/MPN).
5. I soggetti avevano leucemia del SNC con sintomi clinici associati.
6. - Arruolato in qualsiasi studio clinico terapeutico entro 28 giorni prima della prima dose e arruolato nel trattamento, ad eccezione della fase di follow-up di sopravvivenza dello studio interventistico.
7. Ricevuta terapia antitumorale (incluse chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, ecc.) entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose. Radioterapia ricevuta entro 14 giorni prima della prima dose. La radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi può essere completata almeno 7 giorni prima della prima dose. - Hanno ricevuto una terapia a base di erbe con indicazioni approvate per l'uso antitumorale entro 7 giorni prima della prima dose.
8. ≥ Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) di grado 2, inclusa terapia GvHD acuta, cronica o sovrapposta o intensificante entro 14 giorni prima della prima dose o trattamento con ormone cortisolo sistemico per GvHD.
9. Ricevuto immunoterapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 3 mesi prima della prima dose.
10. Forte induttore o forte inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) 2C8 o 3A4 assunto entro 14 giorni prima della prima dose, a meno che lo sperimentatore non valuti che il farmaco è necessario per il regime di trattamento del soggetto.
11. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose o chirurgia minore entro 7 giorni prima della prima dose, eccetto biopsia diagnostica, inserimento del dispositivo di accesso vascolare
12. I soggetti presentano anomalie della coagulazione clinicamente significative, come la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), l'emofilia A, l'emofilia B e l'emofilia vascolare.
13. Ipokaliemia intrattabile o ipomagnesiemia che non è facilmente corretta dal trattamento sintomatico e con precedenti episodi ricorrenti.
14. Tubercolosi attiva o malattia polmonare interstiziale che richieda terapia con corticosteroidi, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, storia di polmonite da radiazioni o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva come suggerito da qualsiasi evidenza attuale, prima della prima dose.
15. Presenza di un'infezione attiva incontrollata (definita come presenza di segni/sintomi persistenti associati all'infezione che non migliorano nonostante l'appropriato trattamento antibiotico o di altro tipo) nelle 72 ore precedenti la prima dose. L'uso continuo di antibiotici profilattici, antimicotici o antivirali è idoneo per l'arruolamento.
16. Incapacità di assumere farmaci per via orale, storia di precedenti interventi chirurgici o gravi disturbi gastrointestinali come disfagia e ulcera gastrica attiva, che lo sperimentatore ritiene possano influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.
17. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia grave (diversa dalla trombosi dovuta a dispositivi di accesso vascolare o trombosi venosa superficiale) nei 3 mesi precedenti la prima dose.
18. HBV attivo o non controllato (HBsAg positivo e/o HBcAb positivo con titoli HBV-DNA positivi), HCV (HCV-Ab positivo con titoli HCV-RNA positivi), HIV positivo.

19. Storia di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso.

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione NYHA ≥ Classe III) nei 6 mesi precedenti la prima dose
    2. L'angina instabile si è verificata entro 6 mesi prima della prima dose.
    3. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose.
    4. Saranno esclusi la presenza di aritmie scarsamente controllate allo screening (ad esempio, soggetti con tachicardia ventricolare che si verifica durante la terapia farmacologica antiaritmica; tuttavia, i soggetti con blocco atrioventricolare di grado I o blocco di branca anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destro non devono essere esclusi ).
    5. Diagnosi o sospetto di sindrome del QT lungo allo screening (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo)
    6. Intervallo QTcF >450 msec (utilizzando la formula di Fridericia).
    7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45%.
    8. Ipertensione incontrollata (sulla base del miglioramento dello stile di vita, la pressione arteriosa non ha raggiunto lo standard dopo l'applicazione di una dose adeguata ragionevolmente tollerabile di 2 o più farmaci antipertensivi per più di 1 mese, oppure la pressione arteriosa può essere controllata efficacemente solo dopo l'assunzione di 4 o più antipertensivi droghe).
    9. Ictus, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose.
20. Donne in gravidanza o in allattamento.
21. Qualsiasi malattia mentale grave attiva, condizione medica o altro sintomo/condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato.