Eine Studie zur Bewertung von STI-8591 bei Patienten mit fortgeschrittener akuter myeloischer Leukämie (AML)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen.

1. Freiwillige Unterzeichnung des ICF.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Erwartetes Überleben >12 Wochen.
4. Dosissteigerungskomponente: Fortgeschrittene primäre AML oder myelodysplastische Neoplasie (MDS) sekundär zu AML oder MDS/myeloproliferativem Neoplasma (MPN)-assoziierter AML (AML-MR), diagnostiziert bis 2022 AML-Typisierung durch die WHO und mit diagnostischen Kriterien, die die Standardtherapie nicht bestanden haben oder intolerant sind Eine Standardtherapie kann für die Einbeziehung in diesen Teil der Studie in Betracht gezogen werden. Abschnitt „Dosiserweiterung“: Fortgeschrittene primäre AML oder MDS, sekundär zu AML oder AML-MR, diagnostiziert gemäß der AML-Typisierung 2022 der WHO und zugehörigen Diagnosekriterien, die die Standardtherapie versagt haben oder diese nicht vertragen oder die aus verschiedenen Gründen keinen Zugang zur Standardtherapie haben , können nur für die Einbeziehung in diesen Teil der Studie in Betracht gezogen werden.
5. ECOG bewertet den körperlichen Fitnessstatus mit 0 bis 2.
6. Die Probanden sind bereit, sich gemäß dem Protokoll einer Knochenmarkpunktion/-biopsie zu unterziehen, die zur Beurteilung des Ansprechens des Probanden auf die Behandlung verwendet wird.

7. Anforderungen an den Labortestindex innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, einschließlich:

   Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(Hydroxyharnstoff ist bis zur ersten Dosis erlaubt, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen bis zu einer Höchstdosis von 5 g/Tag zu stabilisieren. Hydroxyharnstoff kann nach Ermessen des Prüfarztes bis zu 28 Tage nach der ersten Dosis (d. h. dem ersten Dosierungszyklus) fortgesetzt werden, im Allgemeinen jedoch nicht länger als 28 Tage)].

   Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn eine Leberbeteiligung bekannt ist).

   Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei bekannter Leberbeteiligung) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN bei Diagnose eines Gilbert-Syndroms) Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, berechnet nach (nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch Messung des 24-Stunden-Urins) > 50 ml/min.

8. Resttoxizität einer früheren Antitumortherapie ≤ Grad 1 (außer Alopezie und Hyperpigmentierung; siehe Einschlusskriterien 7 für Labortestindizes)
9. Seien Sie bereit und in der Lage, den Studienplan und alle anderen Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) (Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie oder bilateralen Tubenligatur/-verschluss unterzogen haben oder die aufgrund einer angeborenen oder erworbenen Krankheit keine Kinder bekommen können oder die sich seit ≥ 12 Monaten spontan in den Wechseljahren befinden) muss während des Screenings ein negativer Blutschwangerschaftstest durchgeführt werden.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, müssen vom Zeitpunkt des Screenings bis 180 Tage nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
12. Die Probanden müssen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis einen FLT3-Mutationsstatustest durchführen und sind, wenn nicht, bereit, sich gemäß dem Protokoll einem Screening-Zeitraumtest zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, dürfen die Probanden keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen.

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikamentenformulierung.
2. Bei den Probanden wurde eine akute Promyelozytäre Leukämie (APL) diagnostiziert.
3. Die Probanden leiden an BCR-ABL-positiver Leukämie (akute chronische myeloische Leukämie).
4. Die Probanden entwickelten eine sekundäre AML nach vorheriger Antitumortherapie für andere Tumoren (außer MDS, MDS/MPN).
5. Die Probanden hatten eine ZNS-Leukämie mit damit verbundenen klinischen Symptomen.
6. Einschreibung in eine therapeutische klinische Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis und Aufnahme in die Behandlung, außer in der Überlebens-Follow-up-Phase der Interventionsstudie.
7. Sie haben innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis eine Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie usw.) erhalten. Erhielt innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie. Eine palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle darf mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis abgeschlossen sein. Sie haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis eine Kräutertherapie mit zugelassenen Indikationen zur Antitumoranwendung erhalten.
8. ≥ Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) Grad 2, einschließlich akuter, chronischer oder überlappender oder eskalierender GvHD-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder Behandlung mit systemischem Cortisolhormon für GvHD.
9. Erhielt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T).
10. Starker Induktor oder starker Inhibitor der Enzyme Cytochrom P450 (CYP450) 2C8 oder 3A4, eingenommen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, es sei denn, der Prüfer beurteilt, dass das Arzneimittel für das Behandlungsschema des Patienten erforderlich ist.
11. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, außer diagnostische Biopsie, Einführung eines Gefäßzugangsgeräts
12. Die Probanden weisen klinisch signifikante Gerinnungsstörungen auf, wie z. B. disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), Hämophilie A, Hämophilie B und vaskuläre Hämophilie.
13. Hartnäckige Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die durch symptomatische Behandlung nicht leicht korrigiert werden kann und bei der früher wiederkehrende Episoden aufgetreten sind.
14. Aktive Tuberkulose oder interstitielle Lungenerkrankung, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonie in der Vorgeschichte oder klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung, wie aus aktuellen Erkenntnissen hervorgeht, vor der ersten Dosis.
15. Vorliegen einer unkontrollierten aktiven Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion, die sich trotz geeigneter Antibiotika- oder anderer Behandlung nicht bessern) innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis. Die fortlaufende Einnahme von prophylaktischen Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika ist für die Einschreibung geeignet.
16. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, frühere Operationen in der Vorgeschichte oder schwere Magen-Darm-Störungen wie Dysphagie und aktives Magengeschwür, von denen der Prüfer glaubt, dass sie die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten.
17. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose, Lungenembolie oder einer anderen schwerwiegenden Thromboembolie (außer Thrombose aufgrund von Gefäßzugangsgeräten oder oberflächlicher Venenthrombose) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
18. Aktives oder unkontrolliertes HBV (HBsAg-positiv und/oder HBcAb-positiv mit positiven HBV-DNA-Titern), HCV (HCV-Ab-positiv mit positiven HCV-RNA-Titern), HIV-positiv.

19. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich.

    1. Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥ Klasse III) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
    2. Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis trat eine instabile Angina pectoris auf.
    3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
    4. Das Vorliegen schlecht kontrollierter Arrhythmien beim Screening (z. B. Patienten mit ventrikulärer Tachykardie während einer medikamentösen Antiarrhythmietherapie) wird ausgeschlossen; Patienten mit atrioventrikulärem Block Grad I oder asymptomatischem Links-Anterior-Schenkelblock/Rechtsschenkelblock müssen jedoch nicht ausgeschlossen werden ).
    5. Diagnose oder Verdacht auf ein Long-QT-Syndrom beim Screening (einschließlich Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms)
    6. QTcF-Intervall >450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Formel).
    7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %.
    8. Unkontrollierter Bluthochdruck (aufgrund einer Verbesserung des Lebensstils hat der Blutdruck nach Anwendung einer einigermaßen tolerierbaren, angemessenen Dosis von 2 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln über mehr als einen Monat nicht den Standardwert erreicht, oder der Blutdruck kann erst nach Einnahme von 4 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln wirksam kontrolliert werden Drogen).
    9. Schlaganfall, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Jede aktive schwere psychische Erkrankung, jeder medizinische Zustand oder jedes andere Symptom/Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen kann.