Исследование по оценке STI-8591 у субъектов с прогрессирующим острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)

Критерии включения:

Чтобы быть зачисленными в это исследование, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения.

1. Добровольное подписание МКФ.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
4. Компонент повышения дозы: запущенный первичный ОМЛ или миелодиспластическое новообразование (МДС), вторичный по отношению к ОМЛ или МДС/миелопролиферативному новообразованию (МПН), ассоциированному с ОМЛ (ОМЛ-МР), диагностированному типированием ВОЗ ОМЛ 2022 г. и с диагностическими критериями, которые не привели к стандартной терапии или являются непереносимыми. стандартной терапии может рассматриваться для включения в этот компонент исследования. Раздел о продлении дозы: запущенный первичный ОМЛ или МДС, вторичный по отношению к ОМЛ или ОМЛ-МР, диагностированный в соответствии с типированием ВОЗ ОМЛ 2022 г. и соответствующими диагностическими критериями, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной или непереносимой, или которые не могут получить стандартную терапию по различным причинам. , могут рассматриваться только для включения в эту часть исследования.
5. ECOG оценивает состояние физической подготовки от 0 до 2.
6. Субъекты готовы пройти аспирацию/биопсию костного мозга в соответствии с требованиями протокола, которая используется для оценки реакции субъекта на лечение.

7. Требования к показателям лабораторных испытаний в течение 7 дней до первой дозы, в том числе:

   Количество лейкоцитов (WBC) ≤ 20 x 109/л [(гидроксимочевина разрешена до первой дозы для стабилизации количества лейкоцитов до максимальной дозы 5 г/день. Применение гидроксимочевины можно продолжать до 28 дней после первой дозы (т. е. первого цикла дозирования) по усмотрению исследователя, но обычно не более 28 дней)].

   Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН, если известно поражение печени).

   Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН, если известно о поражении печени) Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 x ВГН (< 3,0 x ВГН, если диагностирован синдром Жильбера) Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта или путем измерения мочи за 24 часа) > 50 мл/мин.

8. Остаточная токсичность предшествующей противоопухолевой терапии ≤ 1 степени (за исключением алопеции и гиперпигментации; см. критерии включения 7 для показателей лабораторных исследований)
9. Быть готовым и способным соблюдать график исследования и все другие требования протокола исследования.
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) (женщины бездетного потенциала, определяемые как половозрелые женщины, перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию, двустороннюю перевязку/закрытие маточных труб, или которые не могут иметь детей из-за врожденного или приобретенного заболевания или у которых была спонтанная менопауза в течение ≥12 месяцев) во время скрининга должен быть проведен отрицательный анализ крови на беременность.
11. Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола, партнеры которых имеют детородный потенциал, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и до 180 дней после последнего лечения.
12. Субъекты должны предоставить тестирование статуса мутации FLT3 в течение 6 месяцев до первой дозы, а если нет, они готовы пройти период скрининга, как того требует протокол.

Критерий исключения:

Чтобы быть зачисленными в это исследование, субъекты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев исключения.

1. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого лекарственного препарата.
2. У испытуемых был диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
3. Субъекты имеют BCR-ABL-положительный лейкоз (острый хронический миелогенный лейкоз).
4. У субъектов развился вторичный ОМЛ после предшествующей противоопухолевой терапии по поводу других опухолей (кроме МДС, МДС/МПН).
5. У субъектов был лейкоз ЦНС с сопутствующими клиническими симптомами.
6. Зачислены в любое терапевтическое клиническое исследование в течение 28 дней до первой дозы и включены в лечение, за исключением фазы наблюдения за выживаемостью в интервенционном исследовании.
7. Получал противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, иммунотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию и т. д.) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до введения первой дозы. Получил лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы. Паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов может быть завершена не менее чем за 7 дней до введения первой дозы. Получали травяную терапию с утвержденными показаниями для противоопухолевого применения в течение 7 дней до первой дозы.
8. ≥ Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2 степени, включая острую, хроническую или перекрывающуюся или обостряющуюся терапию РТПХ в течение 14 дней до первой дозы или лечение системным гормоном кортизолом по поводу РТПХ.
9. Получали химерный антигенный рецептор Т-клеточной иммунотерапии (CAR-T) в течение 3 месяцев до первой дозы.
10. Сильный индуктор или сильный ингибитор ферментов цитохрома P450 (CYP450) 2C8 или 3A4, принимаемый в течение 14 дней до первой дозы, если исследователь не считает, что препарат необходим для режима лечения субъекта.
11. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы или небольшое хирургическое вмешательство в течение 7 дней до введения первой дозы, за исключением диагностической биопсии, введения устройства для сосудистого доступа
12. Субъекты имеют клинически значимые нарушения свертывания крови, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), гемофилия А, гемофилия В и сосудистая гемофилия.
13. Неизлечимая гипокалиемия или гипомагниемия, которые не поддаются коррекции симптоматическим лечением и с предшествующими рецидивирующими эпизодами.
14. Активный туберкулез или интерстициальное заболевание легких, требующее кортикостероидной терапии, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарственными препаратами, лучевая пневмония в анамнезе или клинически активное интерстициальное заболевание легких, как предполагают любые текущие данные, до первой дозы.
15. Наличие неконтролируемой активной инфекции (определяемой как проявление стойких признаков/симптомов, связанных с инфекцией, которые не улучшаются, несмотря на соответствующее лечение антибиотиками или другими препаратами) в течение 72 часов до введения первой дозы. Текущее использование профилактических антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов имеет право на регистрацию.
16. Неспособность принимать пероральные препараты, перенесенные хирургические вмешательства в анамнезе или тяжелые желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфагия и активная язва желудка, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на всасывание исследуемого препарата.
17. История тромбоза глубоких вен, легочной эмболии или любой другой серьезной тромбоэмболии (кроме тромбоза из-за устройств сосудистого доступа или тромбоза поверхностных вен) в течение 3 месяцев до первой дозы.
18. Активный или неконтролируемый HBV (HBsAg-положительный и/или HBcAb-положительный с положительными титрами ДНК HBV), HCV (HCV-Ab положительный с положительными титрами РНК HCV), ВИЧ-положительный.

19. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в т.ч.

    1. Застойная сердечная недостаточность (по классификации NYHA ≥ класса III) в течение 6 месяцев до первой дозы
    2. Нестабильная стенокардия возникала в течение 6 месяцев до введения первой дозы.
    3. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы.
    4. Наличие плохо контролируемых аритмий при скрининге (например, субъекты с желудочковой тахикардией, возникающей во время антиаритмической лекарственной терапии, будут исключены; однако субъекты с атриовентрикулярной блокадой I степени или бессимптомной блокадой передней левой ножки пучка Гиса/блокадой правой ножки пучка Гиса не должны исключаться ).
    5. Диагноз или подозрение на синдром удлиненного интервала QT при скрининге (включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
    6. Интервал QTcF > 450 мс (по формуле Фридериции).
    7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45%.
    8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (на фоне улучшения образа жизни артериальное давление не достигло нормы после применения разумно переносимой адекватной дозы 2-х и более антигипертензивных препаратов в течение более 1 мес, или АД можно эффективно контролировать только после приема 4-х и более антигипертензивных препаратов наркотики).
    9. Инсульт, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 мес до введения первой дозы.
20. Беременные или кормящие женщины.
21. Любое активное серьезное психическое заболевание, заболевание или другой симптом/состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать лечению, соблюдению режима лечения или возможности дать информированное согласие.