Une étude pour évaluer le STI-8591 chez des sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avancée

Critère d'intégration:

Pour être inclus dans cette étude, les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants.

1. Signature volontaire de l'ICF.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Survie attendue > 12 semaines.
4. Composante d'escalade de dose : LAM primaire avancée ou néoplasme myélodysplasique (MDS) secondaire à une LAM ou à une LAM associée à un SMD/néoplasme myéloprolifératif (MPN) diagnostiquée par le typage LAM 2022 de l'OMS et avec des critères de diagnostic qui ont échoué au traitement standard ou qui sont intolérants de la thérapie standard peut être considérée pour inclusion dans cette composante de l'étude. Section d'extension de dose : LAM primaire avancée ou SMD secondaire à une LAM ou à une LAM-MR diagnostiquée selon le typage 2022 de l'OMS et les critères de diagnostic associés, qui ont échoué ou sont intolérants au traitement standard, ou qui ne peuvent pas accéder au traitement standard pour diverses raisons , ne peuvent être considérées pour inclusion que dans cette partie de l'étude.
5. L'ECOG note l'état de forme physique de 0 à 2.
6. Les sujets sont disposés à subir une aspiration/biopsie de la moelle osseuse comme l'exige le protocole, qui est utilisé pour évaluer la réponse du sujet au traitement.

7. Exigences d'indice de test de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose, y compris :

   Nombre de globules blancs (GB) ≤ 20 x 109/L [(l'hydroxyurée est autorisée jusqu'à la première dose pour stabiliser le nombre de GB jusqu'à une dose maximale de 5 g/jour. L'hydroxyurée peut être poursuivie jusqu'à 28 jours après la première dose (c'est-à-dire le premier cycle de dosage) à la discrétion de l'investigateur, mais généralement pas au-delà de 28 jours)].

   Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si une atteinte hépatique est connue).

   Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si une atteinte hépatique est connue) Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 x LSN (< 3,0 x LSN en cas de diagnostic de syndrome de Gilbert) Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, calculé selon la formule de Cockcroft-Gault ou en mesurant l'urine de 24 heures) > 50 mL/min.

8. Toxicité résiduelle d'un traitement antitumoral antérieur ≤ grade 1 (sauf alopécie et hyperpigmentation ; voir les critères d'inclusion 7 pour les indices des tests de laboratoire)
9. Être disposé et capable de se conformer au calendrier de l'étude et à toutes les autres exigences du protocole d'étude.
10. Femmes en âge de procréer (WOCBP) (femmes sans enfant définies comme des femmes sexuellement matures qui ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale ou une salpingo-ovariectomie bilatérale ou une ligature/fermeture bilatérale des trompes, ou qui sont incapables d'avoir des enfants en raison d'une maladie congénitale ou acquise ou qui ont été spontanément ménopausées pendant ≥ 12 mois) doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif effectué lors du dépistage.
11. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 180 jours après le dernier traitement.
12. Les sujets sont tenus de fournir des tests de statut de mutation FLT3 dans les 6 mois précédant la première dose, et si ce n'est pas le cas, ils sont disposés à subir des tests de période de dépistage comme l'exige le protocole.

Critère d'exclusion:

Pour être inclus dans cette étude, les sujets ne doivent répondre à aucun des critères d'exclusion suivants.

1. Hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation du médicament à l'étude.
2. Les sujets ont reçu un diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP).
3. Les sujets ont une leucémie BCR-ABL positive (leucémie myéloïde chronique aiguë).
4. Les sujets ont développé une LAM secondaire après un traitement antitumoral antérieur pour d'autres tumeurs (sauf MDS, MDS/MPN).
5. Les sujets avaient une leucémie du SNC avec des symptômes cliniques associés.
6. Inscrit à toute étude clinique thérapeutique dans les 28 jours précédant la première dose et inscrit au traitement, sauf dans la phase de suivi de la survie de l'étude interventionnelle.
7. Traitement antitumoral reçu (y compris chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, etc.) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose. A reçu une radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose. La radiothérapie palliative pour le contrôle des symptômes peut être terminée au moins 7 jours avant la première dose. Avoir reçu une phytothérapie avec des indications approuvées pour une utilisation antitumorale dans les 7 jours précédant la première dose.
8. Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) de grade ≥ 2, y compris un traitement GvHD aigu, chronique ou qui se chevauche ou s'aggrave dans les 14 jours précédant la première dose ou un traitement par l'hormone cortisol systémique pour la GvHD.
9. A reçu une immunothérapie par lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) dans les 3 mois précédant la première dose.
10. Inducteur puissant ou inhibiteur puissant des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) 2C8 ou 3A4 pris dans les 14 jours précédant la première dose, à moins que l'investigateur n'évalue que le médicament est nécessaire pour le schéma thérapeutique du sujet.
11. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose ou chirurgie mineure dans les 7 jours précédant la première dose, sauf biopsie diagnostique, insertion d'un dispositif d'accès vasculaire
12. Les sujets présentent des anomalies de la coagulation cliniquement significatives, telles que la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), l'hémophilie A, l'hémophilie B et l'hémophilie vasculaire.
13. Hypokaliémie ou hypomagnésémie intraitable qui n'est pas facilement corrigée par un traitement symptomatique et avec des épisodes récurrents antérieurs.
14. Tuberculose active ou maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une corticothérapie, maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, antécédents de pneumonie radique ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active, comme suggéré par toute preuve actuelle, avant la première dose.
15. Présence d'une infection active non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes persistants associés à l'infection qui ne s'améliorent pas malgré un traitement antibiotique ou autre approprié) dans les 72 heures précédant la première dose. L'utilisation continue d'antibiotiques prophylactiques, d'antifongiques ou d'antiviraux est éligible à l'inscription.
16. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, antécédents de chirurgie antérieure ou troubles gastro-intestinaux graves tels que dysphagie et ulcère gastrique actif, qui, selon l'investigateur, peuvent affecter l'absorption du médicament à l'étude.
17. Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thrombose grave (autre que la thrombose due aux dispositifs d'accès vasculaire ou la thrombose veineuse superficielle) dans les 3 mois précédant la première dose.
18. VHB actif ou non contrôlé (HBsAg positif et/ou HBcAb positif avec des titres d'ADN du VHB positifs), VHC (Ac-VHC positif avec des titres d'ARN du VHC positifs), VIH positif.

19. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris.

    1. Insuffisance cardiaque congestive (classification NYHA ≥ Classe III) dans les 6 mois précédant la première dose
    2. Un angor instable est survenu dans les 6 mois précédant la première dose.
    3. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose.
    4. La présence d'arythmies mal contrôlées lors du dépistage (par exemple, les sujets présentant une tachycardie ventriculaire survenant pendant un traitement antiarythmique seront exclus ; cependant, les sujets présentant un bloc auriculo-ventriculaire de degré I ou un bloc de branche antérieur gauche/bloc de branche droit asymptomatique ne doivent pas être exclus ).
    5. Diagnostic ou suspicion de syndrome du QT long lors du dépistage (y compris des antécédents familiaux de syndrome du QT long)
    6. Intervalle QTcF> 450 msec (en utilisant la formule de Fridericia).
    7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <45 %.
    8. Hypertension non contrôlée (sur la base de l'amélioration du mode de vie, la pression artérielle n'a pas atteint la norme après l'application d'une dose adéquate raisonnablement tolérable de 2 antihypertenseurs ou plus pendant plus d'un mois, ou la pression artérielle ne peut être contrôlée efficacement qu'après la prise de 4 antihypertenseurs ou plus drogues).
    9. Accident vasculaire cérébral, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose.
20. Femmes enceintes ou allaitantes.
21. Toute maladie mentale grave active, condition médicale ou autre symptôme / condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement, l'observance ou la capacité de fournir un consentement éclairé.