Um estudo para avaliar o STI-8591 em indivíduos com leucemia mielóide aguda avançada (AML)

Critério de inclusão:

Para serem incluídos neste estudo, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão.

1. Assinatura voluntária do TCLE.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Sobrevida esperada > 12 semanas.
4. Componente de escalonamento de dose: LMA primária avançada ou neoplasia mielodisplásica (MDS) secundária a LMA ou LMA associada a MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN) (AML-MR) diagnosticada até 2022 Tipologia de AML da OMS e com critérios diagnósticos que falharam na terapia padrão ou são intolerantes da terapia padrão pode ser considerada para inclusão neste componente do estudo. Seção de extensão de dose: AML primário avançado ou MDS secundário a AML ou AML-MR diagnosticado de acordo com a tipagem de AML da OMS 2022 e critérios de diagnóstico associados, que falharam ou são intolerantes à terapia padrão ou que não conseguem acessar a terapia padrão por vários motivos , só pode ser considerada para inclusão nesta parte do estudo.
5. O ECOG pontua o estado de aptidão física de 0 a 2.
6. Os indivíduos estão dispostos a passar por uma aspiração/biópsia de medula óssea conforme exigido pelo protocolo, que é usado para avaliar a resposta do indivíduo ao tratamento.

7. Requisitos de índice de teste de laboratório dentro de 7 dias antes da primeira dose, incluindo:

   Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≤ 20 x 109 /L [(a hidroxiureia é permitida até a primeira dose para estabilizar a contagem de WBC até uma dose máxima de 5 g/dia. A hidroxiureia pode ser continuada por até 28 dias após a primeira dose (ou seja, o primeiro ciclo de dosagem) a critério do investigador, mas geralmente não além de 28 dias)].

   Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se o envolvimento do fígado for conhecido).

   Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se o envolvimento do fígado for conhecido) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN (< 3,0 x LSN se diagnosticado com síndrome de Gilbert) Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR, calculada de acordo com pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela medição da urina de 24 horas) > 50 mL/min.

8. Toxicidade residual de terapia antitumoral anterior ≤ grau 1 (exceto alopecia e hiperpigmentação; ver critério de inclusão 7 para índices de exames laboratoriais)
9. Estar disposto e capaz de cumprir o cronograma do estudo e todos os outros requisitos do protocolo do estudo.
10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) (mulheres com potencial sem filhos definidas como mulheres sexualmente maduras que foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingo-ooforectomia bilateral ou laqueadura/fechamento bilateral das trompas, ou que são incapazes de ter filhos devido a doença congênita ou adquirida ou que estiveram na menopausa espontaneamente por ≥12 meses) devem ter um teste de gravidez de sangue negativo realizado durante a triagem.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem até 180 dias após o último tratamento.
12. Os indivíduos são obrigados a fornecer testes de status de mutação FLT3 dentro de 6 meses antes da primeira dose e, caso contrário, estão dispostos a passar por testes de período de triagem conforme exigido pelo protocolo.

Critério de exclusão:

Para serem incluídos neste estudo, os indivíduos não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de exclusão.

1. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação do medicamento em estudo.
2. Os indivíduos foram diagnosticados com leucemia promielocítica aguda (APL).
3. Os indivíduos têm leucemia positiva para BCR-ABL (leucemia mielóide crônica aguda).
4. Os indivíduos desenvolveram LMA secundária após terapia antitumoral anterior para outros tumores (exceto MDS, MDS/MPN).
5. Os indivíduos tinham leucemia do SNC com sintomas clínicos associados.
6. Inscrito em qualquer estudo clínico terapêutico nos 28 dias anteriores à primeira dose e inscrito no tratamento, exceto na fase de acompanhamento de sobrevivência do estudo intervencionista.
7. Recebeu terapia antitumoral (incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, etc.) em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose. Recebeu radioterapia 14 dias antes da primeira dose. A radioterapia paliativa para controle dos sintomas pode ser concluída pelo menos 7 dias antes da primeira dose. Ter recebido terapia à base de ervas com indicações aprovadas para uso antitumoral nos 7 dias anteriores à primeira dose.
8. ≥ Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) de Grau 2, incluindo terapia GvHD aguda, crônica ou sobreposta ou crescente dentro de 14 dias antes da primeira dose ou sendo tratado com hormônio cortisol sistêmico para GvHD.
9. Recebeu imunoterapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
10. Forte indutor ou forte inibidor das enzimas do citocromo P450 (CYP450) 2C8 ou 3A4 tomadas 14 dias antes da primeira dose, a menos que o investigador avalie que o medicamento é necessário para o regime de tratamento do indivíduo.
11. Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose ou pequena cirurgia dentro de 7 dias antes da primeira dose, exceto biópsia diagnóstica, inserção de dispositivo de acesso vascular
12. Os indivíduos têm anormalidades de coagulação clinicamente significativas, como coagulação intravascular disseminada (DIC), hemofilia A, hemofilia B e hemofilia vascular.
13. Hipocalemia intratável ou hipomagnesemia que não é facilmente corrigida por tratamento sintomático e com episódios recorrentes anteriores.
14. Tuberculose ativa ou doença pulmonar intersticial que requer terapia com corticosteroides, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, história de pneumonia por radiação ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa, conforme sugerido por qualquer evidência atual, antes da primeira dose.
15. Presença de uma infecção ativa descontrolada (definida como a exibição de sinais/sintomas persistentes associados à infecção que não melhoram apesar do antibiótico apropriado ou outro tratamento) dentro de 72 horas antes da primeira dose. O uso contínuo de antibióticos profiláticos, antifúngicos ou antivirais é elegível para inscrição.
16. Incapacidade de tomar medicação oral, histórico de cirurgia anterior ou distúrbios gastrointestinais graves, como disfagia e úlcera gástrica ativa, que o investigador acredita que podem afetar a absorção do medicamento do estudo.
17. Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo grave (exceto trombose devido a dispositivos de acesso vascular ou trombose venosa superficial) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
18. HBV ativo ou não controlado (HBsAg positivo e/ou HBcAb positivo com títulos positivos de HBV-DNA), HCV (HCV-Ab positivo com títulos positivos de HCV-RNA), HIV positivo.

19. História de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo.

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (classificação NYHA ≥ Classe III) dentro de 6 meses antes da primeira dose
    2. Angina instável ocorreu dentro de 6 meses antes da primeira dose.
    3. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose.
    4. Presença de arritmias mal controladas na triagem (por exemplo, indivíduos com taquicardia ventricular ocorrendo durante terapia antiarrítmica serão excluídos; no entanto, indivíduos com bloqueio atrioventricular de grau I ou bloqueio de ramo anterior esquerdo/bloqueio de ramo direito assintomáticos não precisam ser excluídos ).
    5. Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo na triagem (incluindo história familiar de síndrome do QT longo)
    6. Intervalo QTcF >450 ms (usando a fórmula de Fridericia).
    7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45%.
    8. Hipertensão não controlada (com base na melhoria do estilo de vida, a pressão arterial não atingiu o padrão após a aplicação de uma dose adequada razoavelmente tolerável de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos por mais de 1 mês, ou a pressão arterial pode ser efetivamente controlada somente após a administração de 4 ou mais anti-hipertensivos drogas).
    9. AVC, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose.
20. Mulheres grávidas ou lactantes.
21. Qualquer doença mental grave ativa, condição médica ou outro sintoma/condição que, no julgamento do investigador, possa interferir no tratamento, na adesão ou na capacidade de fornecer consentimento informado.