Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Testing av ulike mengder av kombinasjonen av legemidler M1774 og ZEN-3694 for behandling av tilbakevendende eggstok- og endometriekreft

2. september 2026 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase 1B-studie av kombinasjons-ATR (M1774) og BET-hemming (ZEN00-3694) for å utnytte ARID1A-tap ved tilbakevendende ovarie- og endometriekreft

Denne fase Ib-studien tester sikkerheten, bivirkninger og beste dose av M1774 når det gis med ZEN-3694 ved behandling av pasienter med eggstokkreft og endometriekreft som har kommet tilbake (tilbakevendende). M1774 og ZEN-3694 kan stoppe veksten av tumorceller ved å blokkere noen av enzymene som trengs for cellevekst. M1774 og ZEN-3694 kombinert sammen har vist seg å være bedre enn begge medikamentene alene når det gjelder å drepe tumorceller i eggstokkene.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

PRIMÆRE MÅL:

I. For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og dosebegrensende toksisiteter (DLT) for kombinasjon av tuvusertib (ATR-hemmer [M1774]) og BET bromodomeinhibitor ZEN-3694 (BET-hemmer [ZEN003694]) hos kvinner med tilbakevendende clear celle-, endometrioid- og platinaresistent høygradig serøst ovariekarsinom (HGSOC) og klarcellet og endometrioid endometriekarsinom uavhengig av ARID1A-status (DEL I).

II. For å bestemme sikkerhet og tolerabilitet i ARID1A patogen endring (ARID1A^MUTATION [MUT]) og ARID1A villtype (ARID1A^WT) kohorter (ARID1A er en integrert biomarkør) i en ekspansjonsfase (DEL II).

III. For å bestemme endring i farmakodynamisk biomarkørekspresjon av gammaH2AX (for ATR-hemming, integrert biomarkør) fra tumorprøver før behandling og under behandling i ARID1A^MUT og ARID1A^WT ekspansjonskohorter ved immunhistokjemi (IHC) (DEL II).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å evaluere endring i farmakodynamisk biomarkørekspresjon av cmyc (for BET-hemming, integrert biomarkør) fra tumorprøver før behandling og under behandling i ARID1A^MUT og ARID1A^WT ekspansjonskohorter ved Digital Spatial Profiling (DSP) (DEL II) .

II. For å evaluere endring i farmakodynamisk biomarkøruttrykk av gammaH2AX (for ATR-hemming, integrert biomarkør) fra tumorprøver før behandling og under behandling i ARID1A^MUT og ARID1A^WT ekspansjonskohorter av DSP (DEL II).

III. For å undersøke om ARID1A-protein av IHC og DSP korrelerer med ARID1A-patogen endring i tumorbiopsiprøver før behandling (DEL II).

IV. Å estimere objektiv responsrate (ORR) og progresjonsfri overlevelse (PFS) etter 6 måneder i ARID1A patogene endringer og villtype kohorter (DEL II).

UNDERSØKENDE MÅL:

I. For å evaluere farmakokinetikken til ZEN003694 og dens aktive metabolitt, ZEN003791, når legemidlet tas alene og i kombinasjon med M1774, samt M1774 farmakokinetikk i kombinasjonen (DEL I).

II. For å vurdere om ARID1A patogen endringsstatus ved Next Generation Sequencing (NGS) korrelerer med ARID1A protein ved IHC ved å bruke eksisterende arkivvev og evaluere retrospektivt (DEL I).

III. For å evaluere objektiv responsrate (ORR) og progresjonsfri overlevelse (PFS) etter 6 måneder og for å evaluere om disse korrelerer med ARID1A patogen endringsstatus ved Next Generation Sequencing (NGS) og med ARID1A protein av IHC (DEL I).

IV. Hos pasienter med tidligere somatisk tumortesting ved Next Generation Sequencing, vil oppnå resultater og korrelere molekylære profiler (dvs. ARID1A patogen endring, PIK3CA patogen endring, C-myc amplifikasjon, ATM patogen endring) med respons av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) ) 1.1 eller CA-125 av Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) (Rustin et al., 2011) (DEL I).

V. For å evaluere farmakokinetikken til ZEN003694 og dens aktive metabolitt, ZEN003791, når legemidlet tas alene og i kombinasjon med M1774, samt M1774 farmakokinetikk i kombinasjonen (DEL II).

VI. For å vurdere om det er en større total respons av RECIST 1.1 og CA-125 av GCIG (Rustin et al. 2011) i ARID1A patogen endringskohort (ARID1A^MUT) sammenlignet med ARID1A villtype (ARID1A^WT) kohort (DEL II).

VII. For å korrelere farmakodynamikk og farmakokinetikk i ekspansjonskohorter ARID1A^MUT og ARID1A^WT ved MTD (bestemme om medikamentnivåer påvirker legemiddelmålengasjement og uttrykk (f.eks. gamma [g]H2AX og MYC)) (DEL II).

VIII. For å estimere total overlevelse (OS) i ARID1A patogen endring versus (vs) villtype kohorter (DEL II).

IX. For å identifisere biomarkører for respons vil vi korrelere ORR og PFS med ARID1A-genendring, ARID1A-proteinnivå (IHC og DSP), gammaH2AX (IHC og DSP), C-myc (DSP) og total (tot) ATM (DSP), og HEXIM1 ved ribonukleinsyre (RNA) sekvensering (Seq) i tumorbiopsier (DEL II).

X. For å undersøke om flytende biopsier er et godt surrogat for tumor ARID1A patogen endring (DEL II).

XI. For å evaluere om ARID1A-uttrykk endres over tid, vil vi sammenligne ARID1A-uttrykk av NGS (genforandring) og IHC (protein) ved bruk av eksisterende arkivsvulst med de nyeste biopsiprøver før behandling som kreves for DEL II ekspansjonskohort (DEL II).

OVERSIGT: Dette er en dose-eskaleringsstudie av tuvusertib etterfulgt av en dose-ekspansjonsstudie.

Pasienter får tuvusertib og BET bromodomeinhibitor ZEN-3694 oralt (PO) i studien. Pasienter i doseeskaleringsfasen av studien gjennomgår også elektrokardiografi (EKG) under screening, innsamling av blodprøver på studien og røntgen, computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) gjennom hele studien. Pasienter i doseutvidelsesfasen av studien gjennomgår også EKG under screening, biopsier under screening og under studien, og røntgen, CT eller MR, og innsamling av blodprøver gjennom hele studien.

Etter at studien er fullført, følges pasientene hver 3. måned i 2 år og deretter hver 6. måned i 3 år, eller til studien avsluttes.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

65

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Forente stater, 30912
        • Suspendert
        • Augusta University Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
        • Rekruttering
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Katherine C. Kurnit
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Forente stater, 52242
        • Rekruttering
        • University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-237-1225
        • Hovedetterforsker:
          • David P. Bender
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Forente stater, 48201
        • Suspendert
        • Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Forente stater, 87106
        • Rekruttering
        • University of New Mexico Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Carolyn Y. Muller
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44195
        • Rekruttering
        • Cleveland Clinic Foundation
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Peter G. Rose
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Case Western Reserve University
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • Rekruttering
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Forente stater, 73104
        • Rekruttering
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Lauren E. Dockery
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19107
        • Rekruttering
        • Thomas Jefferson University Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Mitchell I. Edelson
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Rekruttering
        • University of Pennsylvania/Abramson Cancer Center
        • Hovedetterforsker:
          • Fiona Simpkins
        • Ta kontakt med:
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19103
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Forente stater, 02905
        • Rekruttering
        • Women and Infants Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 401-274-1122
        • Hovedetterforsker:
          • Cara A. Mathews
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
        • Rekruttering
        • Medical College of Wisconsin
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 414-805-3666
        • Hovedetterforsker:
          • William H. Bradley

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter må ha patologisk bekreftet:

    • DEL I: Tilbakevendende klarcellet ovarie- eller endometriekarsinom (uspesifisert % svulst for klare celler), endometrioid ovarie- eller endometriekarsinom (uspesifisert % svulst for endometrioid), eller platinaresistent høygradig serøst ovariekarsinom (MERK: platinaresistent sykdom er definert som progresjon innen < 6 måneder fra fullført platinabasert behandling. Datoen skal beregnes fra den siste administrerte dosen av platinaterapi.)
    • DEL II: Tilbakevendende klarcellet eller lavgradig endometrioid ovariekarsinom eller tilbakevendende klarcellet eller lavgradig endometrioid endometriekarsinom (uspesifisert % tumor for klarcellet og endometrioid) med neste generasjons sekvensering (NGS) av godkjent laboratorium for klinisk laboratorieforbedring (CLIA). for ARID1A-status. Tumor vil bli bestemt som ARID1A patologisk endring eller sannsynlig patologisk endring (Kohort I) eller ARID1A villtype av NGS (Kohort II). Antall pasienter i DEL II-kohort med klarcellet eller endometrioid endometrielt adenokarsinom (EMCA) vil begrenses til 33 % (5 pasienter per kohort).
  • Alder >= 18
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2

  • Tidligere behandling

    • 1-3 tidligere cellegiftbehandlinger

      • MERK: For platinaresistent kan HGSOC (DEL 1) ha mottatt opptil 3 tidligere cytotoksiske behandlinger etter å ha utviklet platinaresistent sykdom.
    • Personer med mikrosatellitt-instabilitet-høy (MSI-H) og/eller mismatch repair protein-deficient (dMMR) endometrioid endometriekreft må tidligere ha fått en immunkontrollpunkthemmer.
    • Ubegrenset tidligere hormonbehandling, målrettet terapi (inkludert immunterapi) og/eller antiangiogene terapi vil være tillatt.

  • Utvaskingsperioder (på grunn av risiko for myelosuppresjon):

    • Cytotoksisk kjemoterapi - 3 uker.
    • Strålebehandling - 2 uker (MERK: pasienter med stråling til > 25 % av benmargen er IKKE kvalifisert).

  • Sykdomsstatus:

    • For DEL I kreves evaluerbar sykdom eller målbar sykdom. MERK: evaluerbar sykdom: definert som sykdomsrelaterte abnormiteter på røntgenbilder som ikke oppfyller RECIST 1.1-definisjonene for mållesjoner.
    • For DEL II kreves målbar sykdom ved RECIST 1.1. Pasienter vil bli pålagt å gjennomgå biopsi, som kan være en ikke-mållesjon, men bør ikke være den eneste RECIST-målbare lesjonen.

MERK: Pasienter for DEL II må gjennomgå parede tumorbiopsier. Hvis biopsien på tidspunktet for biopsien anses som usikker av intervensjonsradiologi eller forsøkt og mislykkes, kan pasienter fortsatt registrere seg.

  • Hemoglobin >= 9 g/dL (i fravær av transfusjon innen 28 dager før dosering)
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1500 celler/mm^3
  • Blodplateantall >= 100 000 celler/mm^3
  • Beregnet kreatininclearance (CrCL) på >= 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen
  • Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med kjent Gilberts sykdom som har bilirubinnivå =< 3 x ULN kan bli registrert)
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x institusjonell ULN
  • Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom eller historie med behandling med kardiotoksiske midler bør være New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering av klasse I eller II.
  • Effektene av M1774 og ZEN003694 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi BETi-midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner med reproduksjonspotensial bør bruke effektiv prevensjonsbehandling med M1774 og ZEN003694 og i minst 6 måneder etter siste dose. Kvinner bør rådes til ikke å amme mens de tar M1774 og ZEN003694 og i 1 måned etter avsluttet behandling.
  • Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
  • Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS) rettet terapi viser ingen tegn på progresjon, er av med steroider og er stabile i minst 1 måned.
  • Pasienten eller en juridisk autorisert representant må gi studiespesifikt informert samtykke før studiestart og, for pasienter behandlet i USA (USA), autorisasjon som tillater frigivelse av personlig helseinformasjon.
  • Kun DEL II: Deltakerne må ha kjent mutasjonsstatus (villtype eller patogen eller sannsynlig patogen endring) for ARID1A ved neste generasjons sekvensering. Dette kan bestemmes i henhold til lokal testing generert av en analyse med passende regulatorisk status.
  • Pasienter må kunne svelge orale medisiner (kapsler og tabletter) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen.

  • Pasienter med komorbiditet:

    • Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
    • For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
    • Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
  • Resolusjon av alle toksisiteter fra tidligere terapi eller kirurgiske prosedyrer til baseline eller grad 1 (unntatt hypotyreose som krever medisinering, som må ha gått over til grad =< 2), alopecia og andre toksisiteter som anses som klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttende terapi som bestemt av etterforskeren).

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
  • Pasienter som tidligere har mottatt ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- og/eller PI3K-hemmere.
  • Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ZEN003694 eller M1774 brukt i studien.
  • Pasienter som tok protonpumpehemmere fikk redusert løselighet av M1774 med økt pH. Protonpumpehemmere må seponeres 7 dager før oppstart av studien.
  • Pasienter med korrigert QT (QTc) over 450 msek som ikke korrigeres med korrigering av elektrolyttavvik eller familiehistorie med langt QT-syndrom.

  • Pasienter med alvorlig, aktiv komorbiditet definert som følger:

    • Ingen aktiv infeksjon som krever foreldrenes antibiotika.
    • Kjente arvelige sykdommer preget av genetiske defekter av DNA-reparasjonsmekanismer, inkludert ataksi telangiectasia, Nijmegen breakage syndrome, Werner syndrom, Bloom Syndrome, Fanconi anemi, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrom og trichothiodystrophy.
  • Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ZEN003694 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter og M1774 er genotoksisk i in vivo ikke-kliniske studier. Pasienter som slutter å amme er kvalifisert for innmelding og kan ikke gjenoppta ammingen før 1 måned av behandlingen.
  • Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 må seponeres minst 7 dager før første dose av ZEN003694. Moderate hemmere av CYP3A4 bør unngås. Hvis alternativ ikke er tilgjengelig, er bruk av moderate CYP3A4-hemmere tillatt med nøye overvåking og godkjenning av studieteamet. Substrater av CYP1A2 med smalt terapeutisk vindu må også unngås hvitt ved å ta ZEN003694. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
  • Pasienter som får medisiner eller stoffer som er faktor Xa-hemmere, frarådes på grunn av bekymringer for trombocytopeni (dvs. rivaroksaban, apixaban, betrixaban, edoksaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hemmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvekt er tillatt. Hvis pasienter ikke er villige til å bytte til lavmolekylært heparin, må de få godkjenning fra studieteamet.
  • Alvorlig gastrointestinal blødning innen 3 måneder, refraktær kvalme og oppkast, ukontrollert diaré, kjent malabsorpsjon, betydelig tynntarmreseksjon eller gastrisk bypass-operasjon, bruk av ernæringsrør, tilstedeværelse av drenerende gastrostomisonde, annen kronisk gastrointestinal sykdom og/eller andre situasjoner som kan utelukke absorpsjon av orale medisiner M1774 og/eller ZEN003694.

  • M1774-restriksjoner:

    • Pasienter som ikke kan seponere legemidler som er sterke hemmere av CYP3A4 eller CYP1A2.
    • Pasienter som ikke kan seponere legemidler som bruker hMATE1- eller hMATE2-K-substrater.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Treatment (tuvusertib, BET bromodomain inhibitor ZEN-3694)
Patients receive tuvusertib PO QD either on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles or days 1-14 of each cycle and BET bromodomain inhibitor ZEN-3694 PO QD on days 1-28 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients in the dose-escalation phase of the trial also undergo collection of blood samples on study, and x-ray, CT, or MRI throughout the trial. Patients in the dose-expansion phase of the trial also undergo biopsies during screening and on study, and x-ray, CT, or MRI, and collection of blood samples throughout the trial.
Fremgangsmåte: Bioprøvesamling
Gjennomgå innsamling av blodprøver
Andre navn:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve samlet
  • Prøvesamling
Fremgangsmåte: Magnetisk resonansavbildning
Gjennomgå MR
Andre navn:
  • MR
  • Magnetisk resonans
  • Magnetic Resonance Imaging Scan
  • Medisinsk bildebehandling, magnetisk resonans / kjernemagnetisk resonans
  • MR Imaging
  • MR-skanning
  • NMR-avbildning
  • NMRI
  • Kjernemagnetisk resonansavbildning
  • Magnetisk resonanstomografi (MR)
  • sMRI
  • Magnetisk resonansavbildning (prosedyre)
  • MR-er
  • Strukturell MR
Legemiddel: BET Bromodomain Inhibitor ZEN-3694
Gitt PO
Andre navn:
  • BETi ZEN-3694
  • ZEN 3694
  • ZEN-3694
  • ZEN003694
Fremgangsmåte: Computertomografi
Gjennomgå CT
Andre navn:
  • CT
  • KATT
  • CAT-skanning
  • Beregnet aksial tomografi
  • Datastyrt aksialtomografi
  • Datastyrt tomografi
  • CT skann
  • tomografi
  • Datastyrt aksial tomografi (prosedyre)
  • Datastyrt tomografi (CT) skanning
  • Diagnostisk CAT -skanning
  • Diagnostisk CAT -skannertype
Fremgangsmåte: Røntgenbilder
Gjennomgå røntgen
Andre navn:
  • Konvensjonell røntgen
  • Diagnostisk radiologi
  • Medisinsk bildediagnostikk, røntgen
  • Radiografisk bildebehandling
  • Radiografi
  • RG
  • Statisk røntgen
  • Røntgen
  • Vanlige filmrøntgenbilder
  • Røntgenbildeprosedyre (prosedyre)
Legemiddel: Tuvusertib
Gitt PO
Andre navn:
  • ATR kinasehemmer M1774
  • M 1774
  • M-1774
  • M1774
Fremgangsmåte: Biopsiprosedyre
Gjennomgå biopsi
Andre navn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Dosebegrensende toksisitet (DLT) (del I)
Tidsramme: Innen den første syklusen av studiebehandlingen (opptil 28 dager)
DLT er definert som alle uønskede hendelser som vurderes som mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til studiemedikamentkombinasjoner som evaluert av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)5.0. Et Bayesian Optimal Interval (BOIN) design vil bli brukt for å bestemme MTD (Yuan et al. 2016). Vil bli oppsummert etter dosenivå.
Innen den første syklusen av studiebehandlingen (opptil 28 dager)
DLT-er (del II)
Tidsramme: Innen de to første syklusene med studiebehandling (opptil 56 dager)
DLT er definert som alle uønskede hendelser ansett som mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til studiemedikamentkombinasjonen som evaluert av NCI CTCAE v5.0. Innenfor ARID1A-kohortene vil antall pasienter med DLT-er bli oppsummert, og uønskede hendelser vil bli oppsummert med den høyeste observerte karakteren for hver systemorganklasse eller foretrukket termin, ved å bruke CTCAE v5.0-kriterier etter kohort.
Innen de to første syklusene med studiebehandling (opptil 56 dager)
Mål for gammaH2AX (DEL II)
Tidsramme: Utgangslinje og syklus 1, dag 8 (C1D8)
GammaH2AX vil bli vurdert ved immunhistokjemi (IHC) fra tumorprøver. Vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk (f.eks. gjennomsnitt, standardavvik, median) etter kohort og innsamlingstidspunkt. Ensidig Wilcoxon signerte rang-tester vil bli brukt for å teste om det er en endring i gammaH2AX-uttrykk i pre-treatment versus on-treatment tumor hos pasienter som har blitt behandlet med anbefalt fase 2 dose (RP2D) og har evaluerbar bio. -eksemplar etter kohort, henholdsvis.
Utgangslinje og syklus 1, dag 8 (C1D8)
Forekomst av uønskede hendelser (del I og II)
Tidsramme: Inntil 5 år
Frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser vil bli vurdert av CTCAE v5.
Inntil 5 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Mål for c-myc (del II)
Tidsramme: Baseline og C1D8
Vil bli vurdert ved Digital Spatial Profiling (DSP) ved bruk av tumorprøver. Vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk (f.eks. gjennomsnitt, standardavvik, median) etter kohort, bioprøvetype og innsamlingstidspunkt. Ensidig Wilcoxon-signerte rangeringstester vil bli brukt for å undersøke om det er en endring i c-myc-ekspresjon i pre-treatment versus on-treatment tumor hos pasienter som har blitt behandlet ved RP2D og har evaluerbare bio-prøver etter kohort , henholdsvis.
Baseline og C1D8
Mål for gammaH2AX (del II)
Tidsramme: Baseline og C1D8
Vil bli vurdert av DSP ved bruk av tumorprøver. Analyser vil bli utført i lignende tilnærming til det primære endepunktet gammaH2AX-uttrykk av IHC.
Baseline og C1D8
Målinger for ARID1A-protein og patogen endringsstatus (del II)
Tidsramme: Baseline, C1D8, og ved progresjon
Sammendragsstatistikk (f.eks. gjennomsnitt og standardavvik, median) for ARID1A-protein av IHC og DSP i svulst før behandling vil bli gitt for 12-punktsskåren (måling av ARID1A positive farging av celler ved IHC) etter kohort- og mutasjonsstatus (Khalique et al, 2018). ARID1A patogen endring betyr at det er tap av ARID1A-protein som vurdert av IHC og DSP. ARID1A villtype betyr at det ikke er noen mutasjon og ARID1A-protein er tilstede. Forholdet mellom ARID1A-protein og ARID1A-patogen endringsstatus vil bli undersøkt ved Wilcoxon rangsum-test.
Baseline, C1D8, og ved progresjon
Objektiv svarprosent (del II)
Tidsramme: Ved 6 måneder
Objektiv responsrate (ORR) er definert som den binomiale andelen av evaluerbare pasienter med beste totalrespons vurdert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 av fullstendig eller delvis respons (CR eller PR).
Ved 6 måneder
Progresjonsfri overlevelse (del II)
Tidsramme: Fra studiestart til tidspunkt for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, eller dato for siste kontakt hvis verken progresjon eller død har inntruffet, vurdert etter 6 måneder
Progresjonsfri overlevelse ved seks måneder (PFS) er definert som den binomiale andelen av evaluerbare pasienter som overlever uten dokumentasjon på sykdomsprogresjon (RECIST 1.1) minst 6 måneder etter start av studiestart.
Fra studiestart til tidspunkt for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, eller dato for siste kontakt hvis verken progresjon eller død har inntruffet, vurdert etter 6 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Målinger for ARID1A-protein (del I)
Tidsramme: Grunnlinje
ARID1A status og molekylære profiler vil bli tabellert retrospektivt.
Grunnlinje
Objektiv svarprosent (del I)
Tidsramme: Ved 6 måneder
Ved 6 måneder
Progresjonsfri overlevelse (del I)
Tidsramme: Fra studiestart til tidspunkt for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, eller dato for siste kontakt hvis verken progresjon eller død har inntruffet, vurdert etter 6 måneder
Fra studiestart til tidspunkt for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, eller dato for siste kontakt hvis verken progresjon eller død har inntruffet, vurdert etter 6 måneder
Målinger av biomarkør molekylær profil (del I)
Tidsramme: Inntil 5 år
Vil vurdere profiler ved Next Generation Sequencing fra somatisk tumor, korrelere andre molekylære endringer (f.eks. PIK3CA, C-Myc) med respons av RECIST 1.1 og CA-125 av Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
Inntil 5 år
Målinger av blod PK for ZEN003694 og ZEN003791 når tatt alene eller med M1774 (del II)
Tidsramme: C1D1 (Førdose & 2 timer); C1D8 (2 timer)
Vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk etter dosenivå og ikke-lineære modellteknikker.
C1D1 (Førdose & 2 timer); C1D8 (2 timer)
Korrelasjon av objektiv responsrate, CA-125 respons og total overlevelse (OS) med ARID1A patogen endringsstatus (del II)
Tidsramme: Inntil 5 år
Objektiv tumorrespons (fullstendig eller delvis respons) av RECIST 1.1 og GCIG CA-125 vil bli tabulert av henholdsvis kohort, og andelen pasienter med respons vil bli estimert og sammenlignet mellom de to kohortene ved Fishers eksakte test.
Inntil 5 år
Korrelasjon av målinger for PK og farmakodynamikk (f.eks. gH2AX og MYC) (del II)
Tidsramme: Inntil 5 år
Beskrivende statistikk eller blandede modelleringsmetoder kan brukes for å utforske de tilsvarende assosiasjonene av farmakodynamiske biomarkører med PK-plasmakonsentrasjon for ZEN003694.
Inntil 5 år
Målinger for ARID1A genetisk status, ARID1A proteinnivå, gammaH2AX, c-myc, total ATM, HEXIM1
Tidsramme: Inntil 5 år
Vil vurdere ARID1A proteinnivå (IHC og DSP), gammaH2AX (IHC og DSP), c-myc (DSP), total ATM (DSP), HEXIM1 ved ribonukleinsyresekvensering (RNASeq) i tumorbiopsier, og korrelasjon med objektiv responsrate, og progresjonsfri overlevelse. Vil bli utforsket av henholdsvis Spearmans korrelasjonskoeffisient.
Inntil 5 år
Korrelasjon av ARID1A-genendring i sirkulerende fri tumor deoksyribonukleinsyre (ctDNA) med tumor ARID1A genetisk status og proteinekspresjon
Tidsramme: Inntil 5 år
Sammendragsstatistikk for ARID1A genetisk status fra blodprøver før behandling vil bli gitt, og assosiasjonene til den med tumor ARID1A genetisk status og proteinekspresjon fra førbehandlingsbiopsier, og objektiv tumorrespons vil bli utforsket med passende ikke-parametriske metoder, f.eks. , Spearmans korrelasjonskoeffisientmetoder for data av ordinær type.
Inntil 5 år
Målinger for ARID1A-uttrykk
Tidsramme: Ved forbehandling
Vil bli vurdert av NGS (genendring) og IHC fra arkivsvulst og sammenlignet med siste forbehandlingsbiopsi. ARID1A genetiske status og protein i arkivtumor og siste forbehandlingsbiopsi vil bli oppsummert etter tid, og de tilsvarende endringene vil bli utforsket ved bruk av Wilcoxons signerte rangetester eller metoder for gjentatte mål.
Ved forbehandling
Målinger av blodfarmakokinetikk (PK) for ZEN003694 og ZEN003791 (del I)
Tidsramme: C1D1 (fordose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 og 8 timer [timer]); C1D8 (fordose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 og 8 timer)
PK-endepunkter (areal under kurven [AUC], maksimal konsentrasjon [Cmax] og metabolsk forhold mellom ZEN003694 og aktiv metabolitt ZEN003791 og M1774) vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk etter dosenivå.
C1D1 (fordose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 og 8 timer [timer]); C1D8 (fordose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 og 8 timer)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Samarbeidspartnere

NRG Oncology

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Fiona Simpkins, NRG Oncology

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

18. desember 2023

Primær fullføring (Antatt)

30. juni 2027

Studiet fullført (Antatt)

30. juni 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

15. juli 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

15. juli 2023

Først lagt ut (Faktiske)

18. juli 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

3. september 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

2. september 2026

Sist bekreftet

1. juni 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2023-03408 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180868 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • NRG-GY031 (Annen identifikator: CTEP)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

NCI er forpliktet til å dele data i samsvar med NIHs retningslinjer. For mer informasjon om hvordan kliniske utprøvingsdata deles, gå til lenken til NIH-siden for deling av data.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere