Тестирование различных количеств комбинации препаратов M1774 и ZEN-3694 для лечения рецидивирующего рака яичников и эндометрия

Критерии включения:

• У больных должны быть патологически подтверждены:

  • ЧАСТЬ I: Рецидивирующая светлоклеточная карцинома яичника или эндометрия (неуточненный % опухоли для светлоклеточной), эндометриоидная опухоль яичника или эндометриальная карцинома (неуточненный % опухоли для эндометриоида) или резистентная к платине серозная карцинома яичника высокой степени злокачественности (ПРИМЕЧАНИЕ: резистентная к платине болезнь определяется как прогрессирование в течение < 6 месяцев после завершения терапии препаратами платины. Дата должна быть рассчитана от последней введенной дозы платинотерапии.)
  • ЧАСТЬ II: Рецидивирующая светлоклеточная или эндометриоидная карцинома яичника низкой степени злокачественности или рецидивирующая светлоклеточная или эндометриоидная карцинома эндометрия низкой степени злокачественности (неуказанный % опухоли для светлоклеточной и эндометриоидной) с секвенированием следующего поколения (NGS) согласно Акту об улучшении клинических лабораторий (CLIA), одобренной лабораторией для статуса ARID1A. Опухоль будет определяться как патологическое изменение ARID1A или вероятное патологическое изменение (когорта I) или ARID1A дикого типа с помощью NGS (когорта II). Количество пациентов в когорте ЧАСТИ II со светлоклеточной или эндометриоидной аденокарциномой эндометрия (EMCA) будет ограничено 33% (5 пациентов в когорте).
• Возраст >= 18
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности =< 2

• Предшествующее лечение

  • 1-3 предшествующие цитотоксические терапии

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Для устойчивых к платине HGSOC (ЧАСТЬ 1), возможно, получил до 3 предшествующих цитотоксических терапий после развития резистентного к платине заболевания.
  • Субъекты с микросателлитной нестабильностью с высоким уровнем (MSI-H) и/или дефицитом белка репарации несоответствия (dMMR) эндометриоидным раком эндометрия должны были ранее получать ингибиторы иммунных контрольных точек.
  • Будет разрешена неограниченная предшествующая гормональная терапия, таргетная терапия (включая иммунотерапию) и/или антиангиогенная терапия.

• Периоды вымывания (из-за риска миелосупрессии):

  • Цитотоксическая химиотерапия - 3 недели.
  • Лучевая терапия - 2 недели (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с облучением > 25% костного мозга НЕ подходят).

• Статус болезни:

  • Для ЧАСТИ I требуется оцениваемое заболевание или измеримое заболевание. ПРИМЕЧАНИЕ: поддающееся оценке заболевание: определяется как связанные с заболеванием аномалии на рентгенографических изображениях, которые не соответствуют определениям RECIST 1.1 для целевых поражений.
  • Для ЧАСТИ II требуется измеримое заболевание по RECIST 1.1. Пациентам потребуется пройти биопсию, которая может быть нецелевым поражением, но не должна быть единственным поражением, поддающимся измерению по RECIST.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты для ЧАСТИ II должны пройти парную биопсию опухоли. Если во время биопсии интервенционная радиология считает биопсию небезопасной или предпринятая безуспешно, пациенты все равно могут зарегистрироваться.

• Гемоглобин >= 9 г/дл (при отсутствии переливания в течение 28 дней до введения дозы)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500 клеток/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000 клеток/мм^3
• Расчетный клиренс креатинина (КК) >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН учреждения
• Пациенты с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны быть классифицированы функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) I или II.
• Влияние M1774 и ZEN003694 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что агенты BETi, как известно, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию с M1774 и ZEN003694 в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы. Женщинам следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания во время приема M1774 и ZEN003694 и в течение 1 месяца после прекращения лечения.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования, они не принимают стероиды и стабильны в течение как минимум 1 месяца.
• Пациент или законно уполномоченный представитель должны предоставить информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование, а для пациентов, проходящих лечение в Соединенных Штатах (США), разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Только ЧАСТЬ II: участники должны иметь известный мутационный статус (дикий тип, патогенное или вероятное патогенное изменение) для ARID1A с помощью секвенирования следующего поколения. Это может быть определено в соответствии с местным тестированием, проведенным анализом с соответствующим регулирующим статусом.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты (капсулы и таблетки), не разжевывая, не разламывая, не раздавливая, не открывая и не изменяя иным образом состав продукта.

• Пациенты с сопутствующими заболеваниями:

  • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
  • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
  • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Разрешение всех токсичностей предыдущей терапии или хирургических процедур до исходного уровня или степени 1 (за исключением гипотиреоза, требующего медикаментозного лечения, который должен был разрешиться до степени =< 2), алопеции и других токсичностей, считающихся клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии, как определено. следователем).

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты, ранее получавшие ингибиторы ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 и/или PI3K.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу ZEN003694 или M1774, использованными в исследовании.
• У пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы, наблюдается пониженная растворимость М1774 при повышении рН. Ингибиторы протонной помпы следует отменить за 7 дней до начала исследования.
• Пациенты с корригированным интервалом QT (QTc) более 450 мс, который не корректируется коррекцией электролитных нарушений или синдромом удлиненного интервала QT в семейном анамнезе.

• Пациенты с тяжелой, активной сопутствующей патологией определяются следующим образом:

  • Нет активной инфекции, требующей парентерального назначения антибиотиков.
  • Известны наследственные заболевания, характеризующиеся генетическими дефектами механизмов репарации ДНК, в том числе атаксия-телеангиэктазия, синдром разрыва Неймегена, синдром Вернера, синдром Блума, анемия Фанкони, пигментная ксеродермия, синдром Кокейна и трихотиодистрофия.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку ZEN003694 может оказывать тератогенное или абортивное действие, а M1774 является генотоксичным в доклинических исследованиях in vivo. Пациенты, прекратившие грудное вскармливание, имеют право на участие в исследовании и могут возобновить грудное вскармливание только через 1 месяц после прекращения лечения.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы ZEN003694. Следует избегать умеренных ингибиторов CYP3A4. Если альтернатива недоступна, допускается использование умеренных ингибиторов CYP3A4 при тщательном наблюдении и одобрении исследовательской группой. Также следует избегать субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим окном, принимая ZEN003694. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Пациенты, принимающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся ингибиторами фактора Ха, не рекомендуются, учитывая опасения по поводу тромбоцитопении (например, ривароксабан, апиксабан, бетриксабан, эдоксабан, отамиксабан, летаксабан, эрибаксабан) и ингибиторы фактора IIа (например, дабигатран). Разрешен низкомолекулярный гепарин. Если пациенты не желают переходить на низкомолекулярный гепарин, они должны получить одобрение исследовательской группы.
• Серьезное желудочно-кишечное кровотечение в течение 3 месяцев, рефрактерная тошнота и рвота, неконтролируемая диарея, известная мальабсорбция, значительная резекция тонкой кишки или шунтирование желудка, использование зонда для кормления, наличие дренажной гастростомической трубки, другие хронические желудочно-кишечные заболевания и/или другие ситуации, которые могут препятствуют всасыванию пероральных препаратов M1774 и/или ZEN003694.

• Ограничения M1774:

  • Пациенты, которые не могут прекратить прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4 или CYP1A2.
  • Пациенты, которые не могут прекратить прием препаратов, содержащих субстраты hMATE1 или hMATE2-K.