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Testen verschiedener Mengen der Wirkstoffkombination M1774 und ZEN-3694 zur Behandlung von rezidivierendem Eierstock- und Endometriumkrebs

8. Mai 2026 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-1B-Studie zur kombinierten ATR- (M1774) und BET-Hemmung (ZEN00-3694) zur Ausnutzung des ARID1A-Verlusts bei rezidivierendem Eierstock- und Endometriumkrebs

In dieser Phase-Ib-Studie werden die Sicherheit, Nebenwirkungen und die beste Dosis von M1774 bei Gabe mit ZEN-3694 bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem (rezidivierendem) Eierstock- und Endometriumkrebs getestet. M1774 und ZEN-3694 können das Wachstum von Tumorzellen stoppen, indem sie einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockieren. Die Kombination von M1774 und ZEN-3694 hat sich bei der Abtötung von Ovarialtumorzellen als besser erwiesen als beide Medikamente allein.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und der dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) für die Kombination von Tuvustertib (ATR-Inhibitor [M1774]) und BET-Bromodomäneninhibitor ZEN-3694 (BET-Inhibitor [ZEN003694]) bei Frauen mit rezidivierendem Clear Zell-, Endometrioid- und platinresistentes hochgradiges seröses Ovarialkarzinom (HGSOC) und klarzelliges und endometrioides Endometriumkarzinom, unabhängig vom ARID1A-Status (TEIL I).

II. Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit in ARID1A-pathogenen Veränderungen (ARID1A^MUTATION [MUT]) und ARID1A-Wildtyp-Kohorten (ARID1A^WT) (ARID1A ist ein integraler Biomarker) in einer Expansionsphase (TEIL II).

III. Bestimmung der Veränderung der pharmakodynamischen Biomarker-Expression von gammaH2AX (für ATR-Hemmung, integraler Biomarker) aus Tumorproben vor und während der Behandlung in ARID1A^MUT- und ARID1A^WT-Expansionskohorten mittels Immunhistochemie (IHC) (TEIL II).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bewertung der Veränderung der pharmakodynamischen Biomarker-Expression von cmyc (für BET-Hemmung, integrierter Biomarker) aus Tumorproben vor und während der Behandlung in ARID1A^MUT- und ARID1A^WT-Erweiterungskohorten durch Digital Spatial Profiling (DSP) (TEIL II) .

II. Bewertung der Veränderung der pharmakodynamischen Biomarker-Expression von gammaH2AX (für ATR-Hemmung, integrierter Biomarker) aus Tumorproben vor und während der Behandlung in ARID1A^MUT- und ARID1A^WT-Expansionskohorten durch DSP (TEIL II).

III. Es sollte untersucht werden, ob das ARID1A-Protein durch IHC und DSP mit der pathogenen Veränderung von ARID1A in Tumorbiopsieproben vor der Behandlung korreliert (TEIL II).

IV. Schätzung der objektiven Ansprechrate (ORR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 6 Monaten in ARID1A-pathogenen Veränderungen und Wildtyp-Kohorten (TEIL II).

EXPLORATORISCHE ZIELE:

I. Bewertung der Pharmakokinetik von ZEN003694 und seines aktiven Metaboliten ZEN003791, wenn das Arzneimittel allein und in Kombination mit M1774 eingenommen wird, sowie der Pharmakokinetik von M1774 in der Kombination (TEIL I).

II. Um zu beurteilen, ob der pathogene Veränderungsstatus von ARID1A durch Next Generation Sequencing (NGS) mit dem ARID1A-Protein durch IHC unter Verwendung von vorhandenem Archivgewebe korreliert, und retrospektive Bewertung (TEIL I).

III. Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 6 Monaten und Bewertung, ob diese mit dem pathogenen Veränderungsstatus von ARID1A durch Next Generation Sequencing (NGS) und mit dem ARID1A-Protein durch IHC (TEIL I) korrelieren.

IV. Bei Patienten mit vorangegangenen somatischen Tumortests durch Next-Generation-Sequencing werden Ergebnisse erzielt und molekulare Profile (d. h. pathogene ARID1A-Veränderung, pathogene PIK3CA-Veränderung, C-myc-Amplifikation, pathogene ATM-Veränderung) mit der Reaktion anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) korreliert ) 1.1 oder CA-125 von Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) (Rustin et al., 2011) (TEIL I).

V. Bewertung der Pharmakokinetik von ZEN003694 und seines aktiven Metaboliten ZEN003791, wenn das Arzneimittel allein und in Kombination mit M1774 eingenommen wird, sowie der Pharmakokinetik von M1774 in der Kombination (TEIL II).

VI. Um zu beurteilen, ob es eine größere Gesamtreaktion durch RECIST 1.1 und CA-125 durch GCIG (Rustin et al. 2011) in der ARID1A-Kohorte mit pathogenen Veränderungen (ARID1A^MUT) im Vergleich zur ARID1A-Wildtyp-Kohorte (ARID1A^WT) gibt (TEIL II).

VII. Korrelation von Pharmakodynamik und Pharmakokinetik in ARID1A^MUT- und ARID1A^WT-Expansionskohorten am MTD (Bestimmung, ob Medikamentenkonzentrationen das Engagement und die Expression von Medikamentenzielen beeinflussen (z. B. Gamma [g]H2AX und MYC)) (TEIL II).

VIII. Abschätzung des Gesamtüberlebens (OS) bei ARID1A-pathogenen Veränderungen im Vergleich zu Wildtyp-Kohorten (TEIL II).

IX. Um Biomarker der Reaktion zu identifizieren, werden wir ORR und PFS mit der ARID1A-Genveränderung, dem ARID1A-Proteinspiegel (IHC und DSP), gammaH2AX (IHC und DSP), C-myc (DSP) und Gesamt-ATM (Gesamt) (DSP) korrelieren HEXIM1 durch Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung (Seq) in Tumorbiopsien (TEIL II).

X. Um zu untersuchen, ob Flüssigbiopsien ein guter Ersatz für die pathogene Veränderung des Tumors ARID1A sind (TEIL II).

XI. Um zu beurteilen, ob sich die ARID1A-Expression im Laufe der Zeit ändert, vergleichen wir die ARID1A-Expression durch NGS (Genveränderung) und IHC (Protein) unter Verwendung vorhandener Archivtumoren mit den neuesten Biopsieproben vor der Behandlung, die für die TEIL II-Erweiterungskohorte (TEIL II) erforderlich sind.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Studie zur Dosissteigerung von Tuvustertib, gefolgt von einer Studie zur Dosiserweiterung.

Die Patienten erhalten während der Studie Tuvustertib und den BET-Bromodomäneninhibitor ZEN-3694 oral (PO). Patienten in der Dosissteigerungsphase der Studie werden während des Screenings, der Entnahme von Blutproben während der Studie und einer Röntgenaufnahme, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) während der gesamten Studie auch einer Elektrokardiographie (EKG) unterzogen. Patienten in der Dosiserweiterungsphase der Studie werden während des Screenings außerdem einem EKG, während des Screenings und während der Studie Biopsien unterzogen sowie während der gesamten Studie einer Röntgen-, CT- oder MRT-Untersuchung unterzogen und Blutproben entnommen.

Nach Abschluss der Studie werden die Patienten 2 Jahre lang alle 3 Monate und dann 3 Jahre lang alle 6 Monate oder bis zum Ende der Studie beobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

65

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30912
        • Rekrutierung
        • Augusta University Medical Center
        • Hauptermittler:
          • Sharad A. Ghamande
        • Kontakt:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
        • Rekrutierung
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Katherine C. Kurnit
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Vereinigte Staaten, 52242
        • Rekrutierung
        • University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-237-1225
        • Hauptermittler:
          • David P. Bender
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Rekrutierung
        • Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Ira S. Winer
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Vereinigte Staaten, 87106
        • Rekrutierung
        • University of New Mexico Cancer Center
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Carolyn Y. Muller
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Rekrutierung
        • Cleveland Clinic Foundation
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Peter G. Rose
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44106
        • Aktiv, nicht rekrutierend
        • Case Western Reserve University
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Rekrutierung
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Vereinigte Staaten, 73104
        • Rekrutierung
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Lauren E. Dockery
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19107
        • Rekrutierung
        • Thomas Jefferson University Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Mitchell I. Edelson
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Rekrutierung
        • University of Pennsylvania/Abramson Cancer Center
        • Hauptermittler:
          • Fiona Simpkins
        • Kontakt:
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19103
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Vereinigte Staaten, 02905
        • Rekrutierung
        • Women and Infants Hospital
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 401-274-1122
        • Hauptermittler:
          • Cara A. Mathews
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Rekrutierung
        • Medical College of Wisconsin
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 414-805-3666
        • Hauptermittler:
          • William H. Bradley

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten müssen pathologisch bestätigt haben:

    • TEIL I: Rezidivierendes klarzelliges Ovarialkarzinom oder Endometriumkarzinom (nicht näher spezifizierter %-Tumor für klarzelliges Karzinom), endometrioides Ovarial- oder Endometriumkarzinom (nicht spezifizierter %-Tumor für Endometrioid) oder platinresistentes hochgradiges seröses Ovarialkarzinom (HINWEIS: Als platinresistente Erkrankung wird definiert). Progression innerhalb von < 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Therapie. Das Datum sollte ab der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie berechnet werden.)
    • TEIL II: Wiederkehrendes klarzelliges oder niedriggradiges endometrioides Ovarialkarzinom oder wiederkehrendes klarzelliges oder niedriggradiges endometrioides Endometriumkarzinom (nicht spezifizierter %-Tumor für klarzellige und Endometrioide) mit Next Generation Sequencing (NGS) durch ein vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zugelassenes Labor für den ARID1A-Status. Der Tumor wird durch NGS als pathologische ARID1A-Veränderung oder wahrscheinliche pathologische Veränderung (Kohorte I) oder ARID1A-Wildtyp (Kohorte II) bestimmt. Die Anzahl der Patienten in der TEIL-II-Kohorte mit klarzelligem oder endometrioidem endometrialem Adenokarzinom (EMCA) wird auf 33 % (5 Patienten pro Kohorte) begrenzt.
  • Alter >= 18
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

  • Vorherige Behandlung

    • 1-3 vorherige zytotoxische Therapien

      • HINWEIS: Für platinresistente HGSOC (TEIL 1) kann es sein, dass sie nach der Entwicklung einer platinresistenten Erkrankung bis zu drei vorherige zytotoxische Therapien erhalten haben.
    • Patienten mit Mikrosatelliten-Instabilität – hoher (MSI-H) und/oder Mismatch-Repair-Protein-defizienter (dMMR) endometrioidem Endometriumkarzinom müssen zuvor einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten haben.
    • Eine unbegrenzte vorherige Hormontherapie, gezielte Therapie (einschließlich Immuntherapie) und/oder antiangiogene Therapie sind zulässig.

  • Auswaschphasen (aufgrund des Risikos einer Myelosuppression):

    • Zytotoxische Chemotherapie – 3 Wochen.
    • Strahlentherapie – 2 Wochen (HINWEIS: Patienten mit einer Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks sind NICHT berechtigt).

  • Krankheitsstatus:

    • Für TEIL I ist eine auswertbare oder messbare Krankheit erforderlich. HINWEIS: Auswertbare Krankheit: definiert als krankheitsbedingte Anomalien in der Röntgenbildgebung, die nicht den RECIST 1.1-Definitionen für Zielläsionen entsprechen.
    • Für TEIL II ist eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 erforderlich. Die Patienten müssen sich einer Biopsie unterziehen, bei der es sich möglicherweise um eine Nichtzielläsion handelt, die jedoch nicht die einzige nach RECIST messbare Läsion sein sollte.

HINWEIS: Patienten für TEIL II müssen sich paarweisen Tumorbiopsien unterziehen. Wenn die Biopsie zum Zeitpunkt der Biopsie von der interventionellen Radiologie als unsicher eingestuft wird oder versucht wird und erfolglos bleibt, können sich Patienten trotzdem anmelden.

  • Hämoglobin >= 9 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung)
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500 Zellen/mm^3
  • Thrombozytenzahl >= 100.000 Zellen/mm^3
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) von >= 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Bilirubinspiegel = < 3 x ULN können aufgenommen werden)
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x institutionelle ULN
  • Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) der Klasse I oder II entsprechen.
  • Die Auswirkungen von M1774 und ZEN003694 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil BETi-Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine wirksame Verhütungsbehandlung mit M1774 und ZEN003694 und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis anwenden. Frauen sollten angewiesen werden, während der Einnahme von M1774 und ZEN003694 und einen Monat nach Beendigung der Behandlung nicht zu stillen.
  • Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.
  • Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt, keine Steroide mehr einnimmt und für mindestens 1 Monat stabil ist.
  • Der Patient oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter muss vor Studienbeginn eine studienspezifische Einverständniserklärung und, bei in den Vereinigten Staaten (USA) behandelten Patienten, eine Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vorlegen.
  • Nur TEIL II: Teilnehmer müssen einen durch Next-Generation-Sequenzierung bekannten Mutationsstatus (Wildtyp oder pathogene oder wahrscheinlich pathogene Veränderung) für ARID1A haben. Dies kann anhand lokaler Tests bestimmt werden, die durch einen Assay mit entsprechendem Regulierungsstatus erstellt wurden.
  • Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente (Kapseln und Tabletten) zu schlucken, ohne sie zu kauen, zu zerbrechen, zu zerdrücken, zu öffnen oder die Produktformel auf andere Weise zu verändern.

  • Patienten mit Komorbiditäten:

    • Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet.
    • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
    • Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
  • Auflösung aller Toxizitäten früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf den Ausgangswert oder Grad 1 (mit Ausnahme von Hypothyreose, die eine Medikation erfordert, die auf Grad =< 2 abgeklungen sein muss), Alopezie und anderen Toxizitäten, die unter unterstützender Therapie als klinisch nicht signifikant und/oder stabil gelten, wie festgestellt durch den Ermittler).

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
  • Patienten, die zuvor ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- und/oder PI3K-Inhibitoren erhalten haben.
  • Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten ZEN003694 oder M1774 zurückzuführen sind.
  • Bei Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnehmen, ist die Löslichkeit von M1774 bei erhöhtem pH-Wert verringert. Protonenpumpenhemmer müssen 7 Tage vor Beginn der Studie abgesetzt werden.
  • Patienten mit korrigiertem QT (QTc) über 450 ms, das sich nicht durch Korrektur von Elektrolytanomalien korrigiert, oder bei denen in der Familie ein langes QT-Syndrom vorkommt.

  • Patienten mit schwerer, aktiver Komorbidität, definiert wie folgt:

    • Keine aktive Infektion, die eine elterliche Antibiotikagabe erfordert.
    • Bekannte Erbkrankheiten, die durch genetische Defekte der DNA-Reparaturmechanismen gekennzeichnet sind, einschließlich Ataxia telangiectasia, Nijmegen-Breakage-Syndrom, Werner-Syndrom, Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie, Xeroderma pigmentosum, Cockayne-Syndrom und Trichothiodystrophie.
  • Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ZEN003694 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat und M1774 in nichtklinischen In-vivo-Studien genotoxisch ist. Patientinnen, die mit dem Stillen aufhören, sind für die Aufnahme in die Studie berechtigt und dürfen das Stillen erst einen Monat nach der Behandlungspause wieder aufnehmen.
  • Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von ZEN003694 abgesetzt werden. Moderate Inhibitoren von CYP3A4 sollten vermieden werden. Wenn keine Alternative verfügbar ist, ist die Verwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren unter sorgfältiger Überwachung und Genehmigung durch das Studienteam zulässig. Substrate von CYP1A2 mit engem therapeutischen Fenster müssen ebenfalls vermieden werden, wenn ZEN003694 eingenommen wird. Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren. Im Rahmen des Anmelde-/Einwilligungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen aufgeklärt und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
  • Patienten, die Medikamente oder Substanzen einnehmen, die Faktor Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig. Wenn Patienten nicht bereit sind, auf niedermolekulares Heparin umzusteigen, müssen sie die Genehmigung des Studienteams einholen.
  • Schwere Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 3 Monaten, therapieresistente Übelkeit und Erbrechen, unkontrollierter Durchfall, bekannte Malabsorption, erhebliche Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation, Verwendung von Ernährungssonden, Vorhandensein einer Drainage-Gastrostomiesonde, andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen und/oder andere Situationen, die dazu führen können schließen die Aufnahme der oralen Medikamente M1774 und/oder ZEN003694 aus.

  • M1774-Einschränkungen:

    • Patienten, die Medikamente, die starke CYP3A4- oder CYP1A2-Inhibitoren sind, nicht absetzen können.
    • Patienten, die Medikamente, die hMATE1- oder hMATE2-K-Substrate verwenden, nicht absetzen können.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Treatment (tuvusertib, BET bromodomain inhibitor ZEN-3694)
Patients receive tuvusertib PO QD either on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles or days 1-14 of each cycle and BET bromodomain inhibitor ZEN-3694 PO QD on days 1-28 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients in the dose-escalation phase of the trial also undergo collection of blood samples on study, and x-ray, CT, or MRI throughout the trial. Patients in the dose-expansion phase of the trial also undergo biopsies during screening and on study, and x-ray, CT, or MRI, and collection of blood samples throughout the trial.
Verfahren: Sammlung von Bioproben
Entnahme von Blutproben durchführen
Andere Namen:
  • Biologische Probensammlung
  • Bioprobe gesammelt
  • Probenentnahme
Verfahren: Magnetresonanztomographie
Unterziehe dich einer MRT
Andere Namen:
  • MRT
  • Magnetresonanz
  • Magnetresonanztomographie-Scan
  • Medizinische Bildgebung, Magnetresonanz / Kernspinresonanz
  • HERR
  • MR-Bildgebung
  • MRT-Untersuchung
  • NMR-Bildgebung
  • NMRI
  • Kernspinresonanztomographie
  • Magnetresonanztomographie (MRT)
  • sMRT
  • Magnetresonanztomographie (Verfahren)
  • MRTs
  • Strukturelle MRT
Arzneimittel: BET-Bromodomänen-Inhibitor ZEN-3694
PO gegeben
Andere Namen:
  • BETi ZEN-3694
  • ZEN3694
  • ZEN-3694
  • ZEN003694
Verfahren: Computertomographie
Unterziehe dich einer CT
Andere Namen:
  • CT
  • KATZE
  • Computertomographie
  • Computergestützte axiale Tomographie
  • CT-Scan
  • Tomographie
  • Computerisierte Axialtomographie (Verfahren)
  • Computertomographie (CT)-Scan
  • Diagnosekatze Scan
  • Diagnose -Katzen -Scan -Service -Typ
Verfahren: Röntgenbildgebung
Unterziehe dich einer Röntgenaufnahme
Andere Namen:
  • Konventionelles Röntgen
  • Diagnostische Radiologie
  • Medizinische Bildgebung, Röntgen
  • Röntgenbildgebung
  • Radiographie
  • RG
  • Statisches Röntgen
  • Röntgen
  • Normalfilm-Röntgenaufnahmen
  • Röntgenbildgebendes Verfahren (Verfahren)
Arzneimittel: Tuvusertib
PO gegeben
Andere Namen:
  • ATR-Kinase-Inhibitor M1774
  • M 1774
  • M-1774
  • M1774
Verfahren: Biopsieverfahren
Biopsie unterziehen
Andere Namen:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsie

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) (Teil I)
Zeitfenster: Innerhalb des ersten Zyklus der Studienbehandlung (bis zu 28 Tage)
DLT ist definiert als jedes unerwünschte Ereignis, das möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der Studienmedikamentenkombination in Zusammenhang steht, wie durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0 des National Cancer Institute (NCI) bewertet. Zur Bestimmung des MTD wird ein Bayesian Optimal Interval (BOIN)-Design verwendet (Yuan et al. 2016). Wird nach Dosisstufe zusammengefasst.
Innerhalb des ersten Zyklus der Studienbehandlung (bis zu 28 Tage)
DLTs (Teil II)
Zeitfenster: Innerhalb der ersten 2 Zyklen der Studienbehandlung (bis zu 56 Tage)
DLT ist definiert als jedes unerwünschte Ereignis, das möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der Studienmedikamentenkombination in Zusammenhang steht, wie durch NCI CTCAE v5.0 bewertet. Innerhalb der ARID1A-Kohorten wird die Anzahl der Patienten mit DLTs zusammengefasst und unerwünschte Ereignisse anhand des höchsten beobachteten Grades für jede Systemorganklasse oder jeden bevorzugten Begriff unter Verwendung der CTCAE v5.0-Kriterien pro Kohorte tabellarisch aufgeführt.
Innerhalb der ersten 2 Zyklen der Studienbehandlung (bis zu 56 Tage)
Messungen für gammaH2AX (TEIL II)
Zeitfenster: Ausgangswert und Zyklus 1, Tag 8 (C1D8)
GammaH2AX wird durch Immunhistochemie (IHC) aus Tumorproben beurteilt. Wird mithilfe deskriptiver Statistiken (z. B. Mittelwert, Standardabweichung, Median) nach Kohorte und Erhebungszeitpunkt zusammengefasst. Einseitige, von Wilcoxon signierte Rangtests werden verwendet, um zu testen, ob es bei den Patienten, die mit der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) behandelt wurden und über auswertbare biologische Werte verfügen, eine Veränderung der gammaH2AX-Expression im Tumor vor der Behandlung im Vergleich zum Tumor während der Behandlung gibt -Probe nach Kohorte.
Ausgangswert und Zyklus 1, Tag 8 (C1D8)
Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (Teil I und II)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse wird anhand von CTCAE v5 bewertet.
Bis zu 5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messungen für c-myc (Teil II)
Zeitfenster: Grundlinie und C1D8
Wird durch Digital Spatial Profiling (DSP) anhand von Tumorproben beurteilt. Wird anhand deskriptiver Statistiken (z. B. Mittelwert, Standardabweichung, Median) nach Kohorte, Bioprobentyp und Entnahmezeitpunkt zusammengefasst. Einseitige, von Wilcoxon signierte Rangtests werden angewendet, um zu untersuchen, ob sich die c-myc-Expression im Tumor vor der Behandlung im Vergleich zum Tumor während der Behandlung bei Patienten ändert, die am RP2D behandelt wurden und über auswertbare Bioproben pro Kohorte verfügen , bzw.
Grundlinie und C1D8
Messungen für gammaH2AX (Teil II)
Zeitfenster: Grundlinie und C1D8
Wird von DSP anhand von Tumorproben beurteilt. Die Analysen werden in einem ähnlichen Ansatz wie der primäre Endpunkt der gammaH2AX-Expression durch IHC durchgeführt.
Grundlinie und C1D8
Messungen des ARID1A-Proteins und des pathogenen Veränderungsstatus (Teil II)
Zeitfenster: Ausgangswert, C1D8 und im Verlauf
Zusammenfassende Statistiken (z. B. Mittelwert und Standardabweichung, Median) für ARID1A-Protein durch IHC und DSP im Tumor vor der Behandlung werden für den 12-Punkte-Score (Maß für ARID1A-positiv färbende Zellen durch IHC) nach Kohorte und Mutationsstatus (Khalique) bereitgestellt et al., 2018). Eine pathogene ARID1A-Veränderung bedeutet laut IHC und DSP einen Verlust des ARID1A-Proteins. ARID1A-Wildtyp bedeutet, dass keine Mutation vorliegt und ARID1A-Protein vorhanden ist. Die Beziehung zwischen dem ARID1A-Protein und dem pathogenen Veränderungsstatus von ARID1A wird durch den Wilcoxon-Rangsummentest untersucht.
Ausgangswert, C1D8 und im Verlauf
Objektive Rücklaufquote (Teil II)
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Die objektive Ansprechrate (ORR) ist definiert als der binomiale Anteil der auswertbaren Patienten mit dem besten Gesamtansprechen, bewertet anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen (CR oder PR).
Mit 6 Monaten
Progressionsfreies Überleben (Teil II)
Zeitfenster: Vom Studieneintritt bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, oder dem Datum des letzten Kontakts, wenn weder Progression noch Tod eingetreten sind, bewertet nach 6 Monaten
Das progressionsfreie Überleben nach sechs Monaten (PFS) ist definiert als der binomiale Anteil der auswertbaren Patienten, die mindestens 6 Monate nach Beginn der Studie ohne Dokumentation einer Krankheitsprogression (RECIST 1.1) überleben.
Vom Studieneintritt bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, oder dem Datum des letzten Kontakts, wenn weder Progression noch Tod eingetreten sind, bewertet nach 6 Monaten

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messungen für ARID1A-Protein (Teil I)
Zeitfenster: Grundlinie
Der ARID1A-Status und die molekularen Profile werden nachträglich tabellarisch aufgeführt.
Grundlinie
Objektive Rücklaufquote (Teil I)
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Mit 6 Monaten
Progressionsfreies Überleben (Teil I)
Zeitfenster: Vom Studieneintritt bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, oder dem Datum des letzten Kontakts, wenn weder Progression noch Tod eingetreten sind, bewertet nach 6 Monaten
Vom Studieneintritt bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, oder dem Datum des letzten Kontakts, wenn weder Progression noch Tod eingetreten sind, bewertet nach 6 Monaten
Messungen des molekularen Profils von Biomarkern (Teil I)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Bewertet Profile durch Next Generation Sequencing von somatischen Tumoren und korreliert andere molekulare Veränderungen (z. B. PIK3CA, C-Myc) mit der Reaktion von RECIST 1.1 und CA-125 von Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
Bis zu 5 Jahre
Messungen der Blut-PK für ZEN003694 und ZEN003791 bei alleiniger Einnahme oder mit M1774 (Teil II)
Zeitfenster: C1D1 (Vordosis und 2 Stunden); C1D8 (2 Std.)
Wird mithilfe deskriptiver Statistiken nach Dosisniveau und nichtlinearen Modelltechniken zusammengefasst.
C1D1 (Vordosis und 2 Stunden); C1D8 (2 Std.)
Korrelation der objektiven Ansprechrate, der CA-125-Antwort und des Gesamtüberlebens (OS) mit dem pathogenen Veränderungsstatus von ARID1A (Teil II)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Das objektive Ansprechen des Tumors (vollständiges oder teilweises Ansprechen) gemäß RECIST 1.1 und GCIG CA-125 wird jeweils nach Kohorte tabellarisch aufgeführt, und der Anteil der Patienten mit Ansprechen wird geschätzt und zwischen den beiden Kohorten anhand des exakten Fisher-Tests verglichen.
Bis zu 5 Jahre
Korrelation von Messungen für PK und Pharmakodynamik (z. B. gH2AX und MYC) (Teil II)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Deskriptive Statistiken oder gemischte Modellierungsansätze können verwendet werden, um die entsprechenden Zusammenhänge zwischen pharmakodynamischen Biomarkern und der PK-Plasmakonzentration für ZEN003694 zu untersuchen.
Bis zu 5 Jahre
Messungen für den genetischen Status von ARID1A, den ARID1A-Proteinspiegel, gammaH2AX, c-myc, Gesamt-ATM, HEXIM1
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Bewertet den ARID1A-Proteinspiegel (IHC und DSP), gammaH2AX (IHC und DSP), c-myc (DSP), Gesamt-ATM (DSP), HEXIM1 durch Ribonukleinsäuresequenzierung (RNASeq) in Tumorbiopsien und die Korrelation mit der objektiven Ansprechrate. und progressionsfreies Überleben. Wird jeweils anhand des Korrelationskoeffizienten nach Spearman untersucht.
Bis zu 5 Jahre
Korrelation der ARID1A-Genveränderung in der zirkulierenden freien Tumor-Desoxyribonukleinsäure (ctDNA) mit dem genetischen Status und der Proteinexpression von Tumor-ARID1A
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Es werden zusammenfassende Statistiken zum genetischen ARID1A-Status aus Blutproben vor der Behandlung bereitgestellt. Die Zusammenhänge mit dem genetischen ARID1A-Status des Tumors und der Proteinexpression aus Biopsien vor der Behandlung sowie der objektiven Tumorreaktion werden mit geeigneten nichtparametrischen Methoden untersucht, z. , Korrelationskoeffizientenmethoden nach Spearman für Daten vom Ordinaltyp.
Bis zu 5 Jahre
Messungen für die ARID1A-Expression
Zeitfenster: Bei der Vorbehandlung
Wird durch NGS (Genveränderung) und IHC aus dem Archivtumor beurteilt und mit der letzten Biopsie vor der Behandlung verglichen. Der genetische Status und das Protein von ARID1A im Archivtumor und in der letzten Biopsie vor der Behandlung werden nach Zeit zusammengefasst und die entsprechenden Änderungen werden mithilfe von Wilcoxons signierten Rangtests oder Methoden mit wiederholten Messungen untersucht.
Bei der Vorbehandlung
Messungen der Blutpharmakokinetik (PK) für ZEN003694 und ZEN003791 (Teil I)
Zeitfenster: C1D1 (Vordosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 und 8 Stunden [Std.]); C1D8 (Vordosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 und 8 Stunden)
PK-Endpunkte (Fläche unter der Kurve [AUC], maximale Konzentration [Cmax] und metabolisches Verhältnis von ZEN003694 und dem aktiven Metaboliten ZEN003791 und M1774) werden anhand deskriptiver Statistiken nach Dosisstufe zusammengefasst.
C1D1 (Vordosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 und 8 Stunden [Std.]); C1D8 (Vordosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 und 8 Stunden)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Mitarbeiter

NRG Oncology

Ermittler

  • Hauptermittler: Fiona Simpkins, NRG Oncology

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. Dezember 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. April 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

30. April 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Juli 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Juli 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

18. Juli 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Mai 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Mai 2026

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2023-03408 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180868 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NRG-GY031 (Andere Kennung: CTEP)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

NCI verpflichtet sich, Daten gemäß den NIH-Richtlinien weiterzugeben. Weitere Informationen zur Weitergabe von Daten aus klinischen Studien finden Sie über den Link zur NIH-Seite mit den Datenfreigaberichtlinien.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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