Testando diferentes quantidades da combinação de medicamentos M1774 e ZEN-3694 para o tratamento de câncer recorrente de ovário e endométrio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmado patologicamente:

  • PARTE I: Ovário de células claras recorrente ou carcinoma endometrial (% tumor não especificado para células claras), ovário endometrioide ou carcinoma endometrial (% tumor não especificado para endometrioide) ou carcinoma ovariano seroso de alto grau resistente à platina (NOTA: doença resistente à platina é definida como progressão dentro de < 6 meses após a conclusão da terapia à base de platina. A data deve ser calculada a partir da última dose administrada da terapia de platina.)
  • PARTE II: Células claras recorrentes ou carcinoma ovariano endometrióide de baixo grau ou células claras recorrentes ou carcinoma endometrial endometrióide de baixo grau (% de tumor não especificado para células claras e endometrióide) com sequenciamento de próxima geração (NGS) pelo laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) para o estado ARID1A. O tumor será determinado como alteração patológica ARID1A ou alteração patológica provável (Coorte I) ou tipo selvagem ARID1A por NGS (Coorte II). O número de pacientes na coorte da PARTE II com células claras ou adenocarcinoma endometrial endometrioide (EMCA) será limitado a 33% (5 pacientes por coorte).
• Idade >= 18
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2

• Tratamento Prévio

  • 1-3 terapias citotóxicas anteriores

    • NOTA: Para HGSOC resistente à platina (PARTE 1) pode ter recebido até 3 terapias citotóxicas anteriores após desenvolver doença resistente à platina.
  • Indivíduos com câncer de endométrio endometrioide com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e/ou deficiência de proteína de reparo de incompatibilidade (dMMR) devem ter recebido anteriormente um inibidor de ponto de controle imunológico.
  • Terapia hormonal anterior ilimitada, terapia direcionada (incluindo imunoterapia) e/ou terapia antiangiogênica serão permitidas.

• Períodos de washout (devido ao risco de mielossupressão):

  • Quimioterapia citotóxica - 3 semanas.
  • Radioterapia - 2 semanas (OBSERVAÇÃO: pacientes com radiação > 25% da medula óssea NÃO são elegíveis).

• Estado da doença:

  • Para a PARTE I, é necessária doença avaliável ou doença mensurável. NOTA: doença avaliável: definida como anormalidades relacionadas à doença em imagens radiográficas que não atendem às definições RECIST 1.1 para lesões-alvo.
  • Para a PARTE II, é necessária doença mensurável por RECIST 1.1. Os pacientes serão submetidos a biópsia, que pode ser uma lesão não-alvo, mas não deve ser a única lesão mensurável do RECIST.

NOTA: Os pacientes para a PARTE II são obrigados a passar por biópsias tumorais pareadas. Se no momento da biópsia a biópsia for considerada insegura pela radiologia intervencionista ou tentada e não for bem-sucedida, os pacientes ainda podem se inscrever.

• Hemoglobina >= 9 g/dL (na ausência de transfusão dentro de 28 dias antes da dosagem)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500 células/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
• Depuração de creatinina calculada (CrCL) de >= 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN institucional
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos devem ser classificados como Classe I ou II da New York Heart Association (NYHA).
• Os efeitos de M1774 e ZEN003694 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes BETi são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar tratamento contraceptivo eficaz com M1774 e ZEN003694 e por pelo menos 6 meses após a última dose. As mulheres devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem tomando M1774 e ZEN003694 e por 1 mês após o término do tratamento.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão, estiver sem esteroides e estiver estável por pelo menos 1 mês.
• O paciente ou um representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo e, para pacientes tratados nos Estados Unidos (EUA), autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.
• Somente PARTE II: Os participantes devem ter estado mutacional conhecido (tipo selvagem ou alteração patogênica ou provavelmente patogênica) para ARID1A por sequenciamento de próxima geração. Isso pode ser determinado de acordo com testes locais gerados por um ensaio com status regulatório apropriado.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais (cápsulas e comprimidos) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou alterar a formulação do produto.

• Pacientes com comorbidades:

  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
  • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da Hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
  • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da Hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Resolução de todas as toxicidades da terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para a linha de base ou grau 1 (exceto para hipotireoidismo que requer medicação, que deve ter resolução para Grau = < 2), alopecia e outras toxicidades consideradas clinicamente não significativas e/ou estáveis ​​na terapia de suporte, conforme determinado pelo investigador).

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes que receberam inibidores anteriores de ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 e/ou PI3K.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ZEN003694 ou M1774 utilizados no estudo.
• Os pacientes que tomam inibidores da bomba de prótons recebem diminuição da solubilidade de M1774 com aumento do pH. Os inibidores da bomba de prótons devem ser descontinuados 7 dias antes do início do teste.
• Pacientes com QT corrigido (QTc) superior a 450 ms que não corrige com correção de anormalidades eletrolíticas ou história familiar de síndrome do QT longo.

• Pacientes com comorbidade ativa grave definida como segue:

  • Nenhuma infecção ativa requerendo antibióticos parentais.
  • Doenças hereditárias conhecidas caracterizadas por defeitos genéticos dos mecanismos de reparo do DNA, incluindo ataxia telangiectasia, síndrome de quebra de Nijmegen, síndrome de Werner, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne e tricotiodistrofia.
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo porque ZEN003694 tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos e M1774 é genotóxico em estudos não clínicos in vivo. As pacientes que descontinuam a amamentação são elegíveis para inscrição e não podem retomar a amamentação até 1 mês após o tratamento.
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694. Inibidores moderados do CYP3A4 devem ser evitados. Se a alternativa não estiver disponível, o uso de inibidores moderados do CYP3A4 é permitido com monitoramento cuidadoso e aprovação pela equipe do estudo. Substratos de CYP1A2 com janela terapêutica estreita também devem ser evitados tomando ZEN003694. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores do fator Xa são desencorajados devido às preocupações com trombocitopenia (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibidores do fator IIa (ou seja, dabigatrana). A heparina de baixo peso molecular é permitida. Se os pacientes não estiverem dispostos a mudar para heparina de baixo peso molecular, eles devem obter a aprovação da equipe do estudo.
• Sangramento gastrointestinal grave dentro de 3 meses, náuseas e vômitos refratários, diarreia descontrolada, má absorção conhecida, ressecção significativa do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico, uso de sondas de alimentação, presença de tubo de gastrostomia de drenagem, outra doença gastrointestinal crônica e/ou outras situações que podem impedir a absorção de medicamentos orais M1774 e/ou ZEN003694.

• Restrições M1774:

  • Pacientes que não podem descontinuar medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4 ou CYP1A2.
  • Pacientes que não podem descontinuar medicamentos que usam substratos hMATE1 ou hMATE2-K.