Eri määrien lääkkeiden M1774 ja ZEN-3694 yhdistelmän testaus uusiutuvan munasarja- ja kohdun limakalvosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava patologinen vahvistus:

  • OSA I: Toistuva kirkassoluinen munasarja- tai kohdun limakalvosyöpä (määrittelemätön prosenttiosuus kasvaimista kirkkaille soluille), endometrioidinen munasarja- tai kohdun limakalvosyöpä (määrittelemätön prosenttiosuus endometrioidille) tai platinaresistentti korkealaatuinen seroosinen munasarjasyöpä (HUOM: platinaresistentti sairaus määritellään eteneminen alle 6 kuukauden kuluessa platinapohjaisen hoidon päättymisestä. Päivämäärä tulee laskea viimeisestä annetusta platinahoitoannoksesta.)
  • OSA II: Toistuva kirkassoluinen tai matala-asteinen endometrioidinen munasarjasyöpä tai toistuva kirkassoluinen tai matala-asteinen endometrioidinen kohdun limakalvosyöpä (määrittelemätön kasvainprosentti kirkkaalle solulle ja endometrioidille) ja seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) Clinical Laboratory Improvement Actin (CLIA) hyväksymän laboratorion mukaan ARID1A-tilalle. NGS määrittää kasvaimen patologiseksi ARID1A-muutokseksi tai todennäköiseksi patologiseksi muutokseksi (kohortti I) tai ARID1A-villityypiksi NGS:llä (kohortti II). OSA II -kohortissa olevien potilaiden lukumäärä, joilla on selkeä solu- tai endometrioidinen endometriumin adenokarsinooma (EMCA), rajataan 33 prosenttiin (5 potilasta kohorttia kohden).
• Ikä >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2

• Aikaisempi hoito

  • 1-3 aikaisempaa sytotoksista hoitoa

    • HUOMAUTUS: Platinaresistentti HGSOC (OSA 1) on saattanut saada jopa 3 aikaisempaa sytotoksista hoitoa platinaresistentin taudin kehittymisen jälkeen.
  • Koehenkilöt, joilla on mikrosatelliitin epävakaus - korkea (MSI-H) ja/tai epäsuhta korjaava proteiinipuutos (dMMR) endometrioidi endometriumin syöpä, on täytynyt saada aiemmin immuunitarkistuspisteen estäjä.
  • Rajoittamaton aikaisempi hormonihoito, kohdennettu hoito (mukaan lukien immunoterapia) ja/tai antiangiogeeninen hoito ovat sallittuja.

• Huuhtoutumisajat (myelosuppression riskin vuoksi):

  • Sytotoksinen kemoterapia - 3 viikkoa.
  • Sädehoito - 2 viikkoa (HUOM: potilaat, joilla on säteilyä > 25 % luuytimestä EIVÄT ole kelvollisia).

• Sairauden tila:

  • OSA I:n osalta vaaditaan arvioitava sairaus tai mitattavissa oleva sairaus. HUOMAA: arvioitava sairaus: määritellään sairauteen liittyviksi poikkeavuuksiksi radiografisessa kuvantamisessa, jotka eivät täytä RECIST 1.1 -määritelmiä kohdevaurioille.
  • OSA II:ssa vaaditaan mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan. Potilaille on tehtävä biopsia, joka voi olla ei-kohdeleesio, mutta ei saa olla ainoa mitattavissa oleva RECIST-leesio.

HUOMAA: OSA II:n potilailta vaaditaan parilliset kasvainbiopsiat. Jos koepalan ottohetkellä interventioradiologia katsoo, että biopsia ei ole turvallinen tai sitä yritetään ja se epäonnistuu, potilaat voivat silti ilmoittautua.

• Hemoglobiini >= 9 g/dl (jos verensiirtoa ei ole suoritettu 28 päivää ennen annostelua)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500 solua/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000 solua/mm^3
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) >= 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaali yläraja (ULN) (potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x laitoksen ULN
• Potilaiden, joilla on aiemmin tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee kuulua New York Heart Associationin (NYHA) toiminnalliseen luokkaan I tai II.
• M1774:n ja ZEN003694:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska BETi-aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Lisääntymiskykyisten naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä M1774:llä ja ZEN003694:llä ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Naisia ​​tulee neuvoa olemaan imettämättä M1774- ja ZEN003694-hoidon aikana ja kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen seurantakuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä, he eivät saa steroideja ja ovat stabiileja vähintään kuukauden ajan.
• Potilaan tai laillisesti valtuutetun edustajan on annettava tutkimuskohtainen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen tuloa ja Yhdysvalloissa (Yhdysvallat) hoidetuille potilaille lupa, joka sallii henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen.
• Vain OSA II: Osallistujilla on oltava seuraavan sukupolven sekvensoinnin avulla suoritettu ARID1A:n mutaatiostatus (villityyppi tai patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen muutos). Tämä voidaan määrittää paikallisen testin perusteella, joka on luotu määrityksellä, jolla on asianmukainen sääntelystatus.
• Potilaiden on voitava niellä suun kautta otettavat lääkkeet (kapselit ja tabletit) pureskelematta, rikkomatta, murskaamatta, avaamatta tai muutoin muuttamatta tuotteen koostumusta.

• Potilaat, joilla on muita sairauksia:

  • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormitusta ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
  • Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Kaikkien aikaisemman hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden toksisuuksien palautuminen lähtötasoon tai asteeseen 1 (lukuun ottamatta kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka vaatii lääkitystä, jonka on täytynyt hävitä asteeseen = < 2), hiustenlähtö ja muut toksisuudet, joita pidetään kliinisesti merkityksettöminä ja/tai vakaina tukihoidossa määritettynä tutkijan toimesta).

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- ja/tai PI3K-estäjiä.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuksessa käytetyistä yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ZEN003694 tai M1774.
• Protonipumpun estäjiä käyttäville potilaille M1774:n liukoisuus heikkeni pH:n noustessa. Protonipumpun estäjien käyttö on lopetettava 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista.
• Potilaat, joiden korjattu QT (QTc) on yli 450 ms, joka ei korjaa elektrolyyttihäiriöitä tai suvussa on ollut pitkä QT-oireyhtymä.

• Potilaat, joilla on vakava, aktiivinen samanaikainen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Ei aktiivista infektiota, joka vaatii vanhempien antibiootteja.
  • Tunnetut perinnölliset sairaudet, joille on tunnusomaista DNA-korjausmekanismien geneettiset viat, mukaan lukien ataksia telangiektasia, Nijmegenin katkeamisoireyhtymä, Wernerin oireyhtymä, Bloom-oireyhtymä, Fanconi-anemia, pigmenttikseroderma, Cockaynen oireyhtymä ja trikotiodystrofia.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ZEN003694:llä voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia ja M1774 on genotoksinen ei-kliinisissä in vivo -tutkimuksissa. Potilaat, jotka lopettavat imetyksen, ovat oikeutettuja koulutukseen, ja he voivat jatkaa imetystä vasta kuukauden tauon jälkeen.
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat on lopetettava vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä ZEN003694-annosta. Kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä tulee välttää. Jos vaihtoehtoa ei ole saatavilla, kohtalaisten CYP3A4-estäjien käyttö on sallittu huolellisella seurannalla ja tutkimusryhmän hyväksynnällä. CYP1A2-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, on myös vältettävä valkoisen ZEN003694-hoidon aikana. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Potilaita, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat tekijä Xa:n estäjiä, ei suositella, koska he ovat huolissaan trombosytopeniasta (eli rivaroksabaani, apiksabaani, betriksabaani, edoksabaani otamiksabaani, letaksabaani, eribaksabaani) ja tekijä IIa:n estäjistä (eli dabigatraani). Pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu. Jos potilaat eivät ole halukkaita vaihtamaan pienimolekyyliseen hepariiniin, heidän on saatava tutkimusryhmän hyväksyntä.
• Vakava maha-suolikanavan verenvuoto 3 kuukauden sisällä, huonovointinen pahoinvointi ja oksentelu, hallitsematon ripuli, tunnettu imeytymishäiriö, merkittävä ohutsuolen resektio tai mahalaukun ohitusleikkaus, syöttöletkujen käyttö, tyhjennys gastrostomialetku, muu krooninen maha-suolikanavan sairaus ja/tai muut tilanteet, jotka voivat estää suun kautta otettavien lääkkeiden M1774 ja/tai ZEN003694 imeytymisen.

• M1774-rajoitukset:

  • Potilaat, jotka eivät voi lopettaa sellaisten lääkkeiden käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n tai CYP1A2:n estäjiä.
  • Potilaat, jotka eivät voi lopettaa hMATE1- tai hMATE2-K-substraatteja käyttävien lääkkeiden käyttöä.