Prueba de diferentes cantidades de la combinación de fármacos M1774 y ZEN-3694 para el tratamiento del cáncer de ovario y de endometrio recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener patológicamente confirmado:

  • PARTE I: Carcinoma de ovario o endometrio de células claras recurrente (% de tumor no especificado para células claras), carcinoma de ovario o endometrioide endometrioide (% de tumor no especificado para endometrioide) o carcinoma de ovario seroso de alto grado resistente al platino (NOTA: la enfermedad resistente al platino se define como Progresión dentro de < 6 meses desde la finalización de la terapia basada en platino. La fecha debe calcularse a partir de la última dosis administrada de la terapia con platino).
  • PARTE II: Carcinoma de ovario endometrioide de bajo grado o de células claras recurrente o carcinoma de endometrio endometrioide de células claras o de bajo grado recurrente (% de tumor no especificado para células claras y endometrioide) con secuenciación de próxima generación (NGS) por laboratorio aprobado por la Ley de mejora de laboratorio clínico (CLIA) para el estado ARID1A. El tumor se determinará como alteración patológica ARID1A o alteración patológica probable (cohorte I) o tipo salvaje ARID1A por NGS (cohorte II). El número de pacientes en la cohorte de la PARTE II con adenocarcinoma endometrial endometrioide o de células claras (EMCA) se limitará al 33 % (5 pacientes por cohorte).
• Edad >= 18
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2

• Tratamiento previo

  • 1-3 terapias citotóxicas previas

    • NOTA: Para HGSOC resistente al platino (PARTE 1) puede haber recibido hasta 3 terapias citotóxicas previas después de desarrollar la enfermedad resistente al platino.
  • Las pacientes con cáncer de endometrio endometrioide con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) y/o deficiencia de proteínas reparadoras de errores de emparejamiento (dMMR) deben haber recibido previamente un inhibidor del punto de control inmunitario.
  • Se permitirá la terapia hormonal previa ilimitada, la terapia dirigida (incluida la inmunoterapia) y/o la terapia antiangiogénica.

• Períodos de lavado (debido al riesgo de mielosupresión):

  • Quimioterapia citotóxica - 3 semanas.
  • Radioterapia: 2 semanas (NOTA: los pacientes con radiación a > 25 % de la médula ósea NO son elegibles).

• Estado de la enfermedad:

  • Para la PARTE I, se requiere enfermedad evaluable o enfermedad medible. NOTA: enfermedad evaluable: definida como anomalías relacionadas con la enfermedad en las imágenes radiográficas que no cumplen las definiciones RECIST 1.1 para las lesiones diana.
  • Para la PARTE II, se requiere enfermedad medible por RECIST 1.1. Los pacientes deberán someterse a una biopsia, que puede ser una lesión no diana, pero no debe ser la única lesión medible RECIST.

NOTA: Los pacientes de la PARTE II deben someterse a biopsias de tumores emparejados. Si en el momento de la biopsia la biopsia se considera insegura por radiología intervencionista o se intenta y no tiene éxito, los pacientes aún pueden inscribirse.

• Hemoglobina >= 9 g/dL (en ausencia de transfusión dentro de los 28 días previos a la dosificación)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500 células/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
• Aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) de >= 50 mL/min por la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina =< 3 x ULN pueden inscribirse)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x ULN institucional
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) de clase I o II.
• Se desconocen los efectos de M1774 y ZEN003694 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes BETi son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres en edad reproductiva deben usar un tratamiento anticonceptivo eficaz con M1774 y ZEN003694 y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Se debe advertir a las mujeres que no amamanten mientras toman M1774 y ZEN003694 y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión, no tienen esteroides y son estables durante al menos 1 mes.
• El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio y, para los pacientes tratados en los Estados Unidos (EE. UU.), una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• PARTE II únicamente: los participantes deben tener un estado mutacional conocido (de tipo salvaje o patogénico o probable alteración patogénica) para ARID1A mediante secuenciación de próxima generación. Esto se puede determinar de acuerdo con las pruebas locales generadas por un ensayo con el estado regulatorio apropiado.
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales (cápsulas y tabletas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar la formulación del producto.

• Pacientes con comorbilidades:

  • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
  • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
  • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Resolución de todas las toxicidades de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos al valor inicial o grado 1 (excepto el hipotiroidismo que requiere medicación, que debe haberse resuelto a Grado =< 2), alopecia y otras toxicidades consideradas clínicamente no significativas y/o estables con terapia de apoyo según se determine por el investigador).

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes que han recibido inhibidores previos de ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 y/o PI3K.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 o M1774 utilizados en el estudio.
• Los pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones reciben una menor solubilidad de M1774 con un aumento del pH. Los inhibidores de la bomba de protones deben suspenderse 7 días antes de iniciar el ensayo.
• Pacientes con QT corregido (QTc) superior a 450 ms que no se corrige con la corrección de anomalías electrolíticas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.

• Pacientes con comorbilidad activa grave definida de la siguiente manera:

  • Sin infección activa que requiera antibióticos de los padres.
  • Enfermedades hereditarias conocidas caracterizadas por defectos genéticos de los mecanismos de reparación del ADN, que incluyen ataxia telangiectasia, síndrome de rotura de Nijmegen, síndrome de Werner, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne y tricotiodistrofia.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque ZEN003694 tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos y M1774 es genotóxico en estudios no clínicos in vivo. Las pacientes que dejan de amamantar son elegibles para la inscripción y no pueden reanudar la lactancia hasta 1 mes después del tratamiento.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694. Deben evitarse los inhibidores moderados de CYP3A4. Si no hay una alternativa disponible, se permite el uso de inhibidores moderados de CYP3A4 con un control cuidadoso y la aprobación del equipo del estudio. Los sustratos de CYP1A2 con ventana terapéutica estrecha también deben evitarse al tomar ZEN003694. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Se desaconseja a los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores del factor Xa debido a la preocupación por la trombocitopenia (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular. Si los pacientes no están dispuestos a cambiar a heparina de bajo peso molecular, deben obtener la aprobación del equipo del estudio.
• Sangrado gastrointestinal grave dentro de los 3 meses, náuseas y vómitos refractarios, diarrea no controlada, malabsorción conocida, resección significativa del intestino delgado o cirugía de derivación gástrica, uso de sondas de alimentación, presencia de sonda de gastrostomía de drenaje, otra enfermedad gastrointestinal crónica y/u otras situaciones que pueden impedir la absorción de medicamentos orales M1774 y/o ZEN003694.

• Restricciones M1774:

  • Pacientes que no pueden suspender los medicamentos que son inhibidores fuertes de CYP3A4 o CYP1A2.
  • Pacientes que no pueden suspender los medicamentos que usan sustratos hMATE1 o hMATE2-K.