Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Különböző mennyiségű M1774 és ZEN-3694 gyógyszerkombináció tesztelése visszatérő petefészek- és méhnyálkahártyarák kezelésére

2026. szeptember 2. frissítette: National Cancer Institute (NCI)

Az ATR (M1774) és a BET-gátlás (ZEN00-3694) kombinációs 1B. fázisú vizsgálata az ARID1A veszteség kihasználására visszatérő petefészek- és méhnyálkahártyarákban

Ez az Ib fázisú vizsgálat az M1774 biztonságosságát, mellékhatásait és legjobb dózisát vizsgálja, amikor a ZEN-3694-gyel együtt adják a kiújult (kiújuló) petefészek- és endometriumrákos betegek kezelésében. Az M1774 és a ZEN-3694 megállíthatja a tumorsejtek növekedését azáltal, hogy blokkolja a sejtnövekedéshez szükséges enzimek egy részét. Az M1774 és a ZEN-3694 együttesen jobbnak bizonyult, mint bármelyik gyógyszer önmagában a petefészektumorsejtek elpusztításában.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK:

I. A maximális tolerálható dózis (MTD) és a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) meghatározása a tuvusertib (ATR-gátló [M1774]) és a BET bromodomain-gátló ZEN-3694 (BET-gátló [ZEN003694]) kombinációja esetén ismétlődő tisztaságban szenvedő nőknél. sejt-, endometrioid- és platinarezisztens, magas fokú savós petefészekkarcinóma (HGSOC) és tiszta sejtes és endometrioid endometriális karcinóma, függetlenül az ARID1A státusztól (I. RÉSZ).

II. Az ARID1A patogén elváltozás (ARID1A^MUTATION [MUT]) és ARID1A vadtípusú (ARID1A^WT) kohorszok (ARID1A egy integrált biomarker) biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása egy expanziós fázisban (II. RÉSZ).

III. A gammaH2AX farmakodinámiás biomarker expressziójának változásának meghatározása (az ATR gátlására, integrált biomarker) kezelés előtti és kezelés alatti tumormintákból ARID1A^MUT és ARID1A^WT expanziós kohorszokban immunhisztokémiával (IHC) (II. RÉSZ).

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

I. A cmyc (BET gátlásra, integrált biomarker) farmakodinámiás biomarker expressziójában bekövetkezett változás értékelése a kezelés előtti és a kezelés alatti tumormintákból ARID1A^MUT és ARID1A^WT expanziós kohorszokban digitális térbeli profilozással (DSP) (II. RÉSZ) .

II. A gammaH2AX (ATR gátlásra, integrált biomarker) farmakodinámiás biomarker expressziójában bekövetkezett változás értékelése a kezelés előtti és a kezelés alatti tumormintákból ARID1A^MUT és ARID1A^WT expanziós kohorszokban DSP segítségével (II. RÉSZ).

III. Annak vizsgálata, hogy az IHC és a DSP által kiváltott ARID1A fehérje korrelál-e az ARID1A patogén változásával a kezelés előtti tumorbiopsziás mintákban (II. RÉSZ).

IV. Az objektív válaszarány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) becslése 6 hónap után ARID1A patogén elváltozás és vad típusú kohorszokban (II. RÉSZ).

FELTÁRÁSI CÉLKITŰZÉSEK:

I. A ZEN003694 és aktív metabolitja, a ZEN003791 farmakokinetikájának értékelése a gyógyszer önmagában és M1774-gyel kombinációban történő alkalmazásakor, valamint az M1774 farmakokinetikája kombinációban (I. RÉSZ).

II. Annak felmérése, hogy az ARID1A patogén elváltozás állapota a következő generációs szekvenálás (NGS) segítségével korrelál-e az IHC által az ARID1A fehérjével, a meglévő archív szövetek felhasználásával, és retrospektív módon értékelni (I. RÉSZ).

III. Az objektív válaszarány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) értékelése 6 hónap után, és annak értékelése, hogy ezek korrelálnak-e az ARID1A patogén elváltozás státuszával a következő generációs szekvenálás (NGS) és az ARID1A fehérjével az IHC alapján (I. RÉSZ).

IV. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban szomatikus tumortesztet végeztek a Next Generation Sequencing segítségével, megkapja az eredményeket, és a molekuláris profilokat (azaz ARID1A patogén elváltozás, PIK3CA patogén elváltozás, C-myc amplifikáció, ATM patogén elváltozás) összefüggésbe hozza a válasz értékelési kritériumaival a szilárd daganatokban (RECIST). ) 1.1 vagy CA-125, a Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) által (Rustin et al., 2011) (I. RÉSZ).

V. A ZEN003694 és aktív metabolitja, a ZEN003791 farmakokinetikájának értékelése, ha a gyógyszert önmagában és M1774-gyel kombinálva szedik, valamint az M1774 farmakokinetikáját kombinációban (II. RÉSZ).

VI. Annak felmérése, hogy a GCIG (Rustin és mtsai, 2011) RECIST 1.1 és CA-125 esetén nagyobb általános válaszreakciót mutat-e az ARID1A patogén elváltozások kohorszában (ARID1A^MUT), mint az ARID1A vadtípusú (ARID1A^WT) kohorszban (II. RÉSZ).

VII. A farmakodinamika és a farmakokinetika összefüggésbe hozása az ARID1A^MUT és ARID1A^WT expanziós kohorszokban az MTD-n (határozza meg, hogy a gyógyszerszintek befolyásolják-e a hatóanyag-célpont elköteleződését és expresszióját (pl. gamma [g]H2AX és MYC)) (II. RÉSZ).

VIII. A teljes túlélés (OS) becslése az ARID1A patogén elváltozásokban a vadtípusú kohorszokkal szemben (II. RÉSZ).

IX. A válasz biomarkereinek azonosításához korreláljuk az ORR-t és a PFS-t az ARID1A génváltozással, az ARID1A fehérjeszinttel (IHC és DSP), a gammaH2AX-el (IHC és DSP), a C-myc-vel (DSP) és a teljes (összes) ATM-mel (DSP), és HEXIM1 ribonukleinsav (RNS) szekvenálással (Seq) tumorbiopsziában (II. RÉSZ).

X. Annak feltárása, hogy a folyékony biopsziák jó helyettesítői-e a tumor ARID1A patogén elváltozásának (II. RÉSZ).

XI. Annak értékelésére, hogy az ARID1A expressziója változik-e az idő múlásával, összehasonlítjuk az ARID1A expresszióját NGS (génmódosítás) és IHC (protein) által a meglévő archív daganat felhasználásával a legutóbbi kezelés előtti biopsziás mintákkal, amelyek a II. RÉSZ kiterjesztési kohorszához (II. RÉSZ) szükségesek.

VÁZLAT: Ez a közelsertib dózis-eszkalációs vizsgálata, amelyet egy dózis-kiterjesztési vizsgálat követ.

A betegek a vizsgálat során a közelsertibet és a BET bromodomain inhibitort, a ZEN-3694-et szájon át (PO) kapják. A vizsgálat dóziseszkalációs szakaszában lévő betegek elektrokardiográfián (EKG) is átesnek a szűrés során, vérmintát vesznek a vizsgálat során, valamint röntgenfelvételt, számítógépes tomográfiát (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotást (MRI) végeznek a vizsgálat során. A vizsgálat dózis-bővítési szakaszában lévő betegek EKG-n is átesnek a szűrés során, biopszián a szűrés alatt és a vizsgálat alatt, valamint röntgen-, CT- vagy MRI-vizsgálaton, valamint vérmintavételen is átesnek a vizsgálat során.

A vizsgálat befejezése után a betegeket 3 havonta követik 2 éven keresztül, majd 6 havonta 3 évig, vagy a vizsgálat befejezéséig.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

65

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Egyesült Államok, 30912
        • Felfüggesztett
        • Augusta University Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60637
        • Toborzás
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Katherine C. Kurnit
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Egyesült Államok, 52242
        • Toborzás
        • University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
        • Kapcsolatba lépni:
          • Site Public Contact
          • Telefonszám: 800-237-1225
        • Kutatásvezető:
          • David P. Bender
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Egyesült Államok, 48201
        • Felfüggesztett
        • Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Egyesült Államok, 87106
        • Toborzás
        • University of New Mexico Cancer Center
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Carolyn Y. Muller
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Egyesült Államok, 44195
        • Toborzás
        • Cleveland Clinic Foundation
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Peter G. Rose
      • Cleveland, Ohio, Egyesült Államok, 44106
        • Aktív, nem toborzó
        • Case Western Reserve University
      • Columbus, Ohio, Egyesült Államok, 43210
        • Toborzás
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Egyesült Államok, 73104
        • Toborzás
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Lauren E. Dockery
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19107
        • Toborzás
        • Thomas Jefferson University Hospital
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Mitchell I. Edelson
      • Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
        • Toborzás
        • University of Pennsylvania/Abramson Cancer Center
        • Kutatásvezető:
          • Fiona Simpkins
        • Kapcsolatba lépni:
      • Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19103
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Egyesült Államok, 02905
        • Toborzás
        • Women and Infants Hospital
        • Kapcsolatba lépni:
          • Site Public Contact
          • Telefonszám: 401-274-1122
        • Kutatásvezető:
          • Cara A. Mathews
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Egyesült Államok, 53226
        • Toborzás
        • Medical College of Wisconsin
        • Kapcsolatba lépni:
          • Site Public Contact
          • Telefonszám: 414-805-3666
        • Kutatásvezető:
          • William H. Bradley

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

  • Felnőtt
  • Idősebb felnőtt

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • A betegeknek kórtanilag igazoltnak kell lenniük:

    • I. RÉSZ: Ismétlődő tiszta sejtes petefészek- vagy méhnyálkahártya-karcinóma (a tiszta sejt esetében nem meghatározott százalékos daganat), endometrioid petefészek- vagy endometrium karcinóma (nem meghatározott százalékos daganat az endometrioid esetében), vagy platinarezisztens, magas fokú savós petefészek-karcinóma (MEGJEGYZÉS: a platinarezisztens betegség a következőképpen definiálható: progresszió a platina alapú terápia befejezését követő 6 hónapon belül. A dátumot a platinaterápia utolsó adagjától kell számítani.)
    • II. RÉSZ: Ismétlődő tiszta sejtes vagy alacsony fokú endometrioid petefészekkarcinóma vagy visszatérő tiszta sejtes vagy alacsony fokú endometrioid méhnyálkahártya karcinóma (meghatározatlan százalékos tumor tiszta sejt és endometrioid esetében) a következő generációs szekvenálás (NGS) segítségével a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által jóváhagyott laboratóriumban ARID1A állapothoz. A tumort ARID1A kóros elváltozásként vagy valószínű patológiás elváltozásként (I. kohorsz) vagy ARID1A vadtípusként határozza meg az NGS (II. kohorsz). A II. RÉSZ kohorszban tiszta sejtes vagy endometrioid endometriális adenokarcinómában (EMCA) szenvedő betegek számát 33%-ban korlátozzák (5 beteg/kohorsz).
  • Életkor >= 18
  • Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota =< 2

  • Előzetes kezelés

    • 1-3 korábbi citotoxikus kezelés

      • MEGJEGYZÉS: A platinarezisztens HGSOC (1. RÉSZ) esetében a platinarezisztens betegség kialakulása után legfeljebb 3 citotoxikus kezelésben részesülhetett.
    • A mikroszatellit-instabilitás magas (MSI-H) és/vagy az eltérést javító fehérjehiányos (dMMR) endometrioid méhnyálkahártyarákban szenvedő alanyoknak előzetesen immunkontroll-gátlót kell kapniuk.
    • Korlátlan számú előzetes hormonterápia, célzott terápia (beleértve az immunterápiát) és/vagy antiangiogén terápia megengedett.

  • Kiürülési időszakok (a mieloszuppresszió veszélye miatt):

    • Citotoxikus kemoterápia - 3 hét.
    • Sugárterápia - 2 hét (MEGJEGYZÉS: a csontvelő > 25%-át sugárzó betegek NEM jogosultak).

  • Betegség állapota:

    • Az I. RÉSZ esetében értékelhető betegség vagy mérhető betegség szükséges. MEGJEGYZÉS: Értékelhető betegség: olyan betegséggel összefüggő eltérésekként definiálható a radiográfiás képalkotáson, amelyek nem felelnek meg a RECIST 1.1 célléziókra vonatkozó definícióinak.
    • A II. RÉSZ esetében a RECIST 1.1-gyel mérhető betegség szükséges. A betegeknek biopsziát kell végezniük, amely lehet nem célpont, de nem az egyetlen RECIST mérhető elváltozás.

MEGJEGYZÉS: A II. RÉSZben szereplő betegeknek páros tumorbiopszián kell átesnie. Ha a biopszia időpontjában a biopsziát az intervenciós radiológia nem biztonságosnak ítéli, vagy megkísérlik, és sikertelen, a betegek továbbra is jelentkezhetnek.

  • Hemoglobin >= 9 g/dl (transzfúzió hiányában az adagolást megelőző 28 napon belül)
  • Abszolút neutrofilszám >= 1500 sejt/mm^3
  • Thrombocytaszám >= 100 000 sejt/mm^3
  • Számított kreatinin-clearance (CrCL) >= 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján
  • Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek bevonhatók, akiknek a bilirubinszintje a normálérték felső határának < 3-szorosa)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = az intézményi ULN 3-szorosa
  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlegi tüneteiben szívbetegségben szenvednek, vagy akiknek a kórtörténetében kardiotoxikus kezelést kaptak, a New York Heart Association (NYHA) I. vagy II. osztályú funkcionális besorolása szerint kell lenniük.
  • Az M1774 és a ZEN003694 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a BETi-szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az M1774 és ZEN003694 jelekkel, és legalább 6 hónapig az utolsó adag beadását követően. A nőket fel kell hívni arra, hogy ne szoptassák az M1774 és a ZEN003694 szedése alatt, valamint a kezelés befejezése után 1 hónapig.
  • Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
  • A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha a központi idegrendszerre (CNS) irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót, nem szedik a szteroidokat, és legalább 1 hónapig stabilak.
  • A betegnek vagy törvényesen felhatalmazott képviselőjének be kell adnia a vizsgálatra vonatkozó tájékozott beleegyezését a vizsgálatba való belépés előtt, és az Egyesült Államokban (USA) kezelt betegek esetében a személyes egészségügyi adatok kiadását lehetővé tevő felhatalmazást.
  • Csak a II. RÉSZ: A résztvevőknek ismert mutációs státusszal kell rendelkezniük (vad típusú vagy patogén vagy valószínű patogén elváltozás) az ARID1A esetében a következő generációs szekvenálás segítségével. Ez a megfelelő szabályozási státusszal rendelkező vizsgálat által generált helyi tesztek alapján határozható meg.
  • A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek (kapszulák és tabletták) lenyelésére anélkül, hogy rágnák, törnék, összetörnék, kinyitnák vagy a termék összetételét más módon megváltoztatnák.

  • Társbetegségben szenvedő betegek:

    • Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem mutathatók ki vírusterheléssel, hatékony antiretrovirális kezelésben részesülhetnek ebben a vizsgálatban.
    • Azoknál a betegeknél, akiknél krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
    • Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
  • A korábbi terápia vagy sebészeti beavatkozások összes toxicitásának feloldása a kiindulási állapotra vagy az 1. fokozatra (kivéve a gyógyszeres kezelést igénylő hypothyreosisot, amelynek 2-es fokozatnál kell megoldódnia), az alopecia és egyéb toxicitások, amelyeket klinikailag nem szignifikánsnak és/vagy szupportív terápia mellett stabilnak tartottak, ahogy azt meghatározták. a nyomozó által).

Kizárási kritériumok:

  • Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
  • Olyan betegek, akik korábban ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- és/vagy PI3K-gátlót kaptak.
  • A vizsgálatban használt ZEN003694-hez vagy M1774-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
  • A protonpumpa-gátlókat szedő betegeknél csökkent az M1774 oldhatósága és a pH megnövekedett. A protonpumpa-gátlók adását 7 nappal a vizsgálat megkezdése előtt fel kell függeszteni.
  • Betegek, akiknek korrigált QT-je (QTc) több mint 450 msec, amely nem korrigál az elektrolit-rendellenességek korrekciójával, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.

  • Súlyos, aktív társbetegségben szenvedő betegek az alábbiak szerint:

    • Nincs aktív fertőzés, amely szülői antibiotikumot igényel.
    • Ismert örökletes betegségek, amelyeket a DNS-javító mechanizmusok genetikai hibái jellemeznek, beleértve az ataxia telangiectasia, Nijmegen-törés szindróma, Werner-szindróma, Bloom-szindróma, Fanconi-anaemia, xeroderma pigmentosum, Cockayne-szindróma és trichothiodystrophia.
  • A terhes és szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a ZEN003694 potenciálisan teratogén vagy abortuszt okoz, és az M1774 genotoxikus in vivo nem klinikai vizsgálatokban. Azok a betegek, akik abbahagyják a szoptatást, jogosultak a szoptatásra, és csak 1 hónapos kezelés után folytathatják a szoptatást.
  • Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók. Az erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok alkalmazását a ZEN003694 első adagja előtt legalább 7 nappal fel kell függeszteni. A CYP3A4 mérsékelt inhibitorait kerülni kell. Ha alternatíva nem áll rendelkezésre, a mérsékelt CYP3A4 gátlók alkalmazása megengedett, gondos megfigyelés és a vizsgálati csoport jóváhagyása mellett. A szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP1A2 szubsztrátokat szintén kerülni kell a fehér ZEN003694 szedését. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon egy gyakran frissített orvosi referenciáról. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
  • Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely Xa faktor gátló, nem ajánlott, mivel aggodalomra ad okot a thrombocytopenia (azaz rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) és a IIa faktor inhibitorok (azaz dabigatran) miatt. Kis molekulatömegű heparin megengedett. Ha a betegek nem hajlandók kis molekulatömegű heparinra váltani, a vizsgálati csoport jóváhagyását kell kérniük.
  • Súlyos gyomor-bélrendszeri vérzés 3 hónapon belül, refrakter hányinger és hányás, kontrollálatlan hasmenés, ismert felszívódási zavar, jelentős vékonybél reszekció vagy gyomor-bypass műtét, etetőszondák használata, drenázs gastrostomás szonda jelenléte, egyéb krónikus gyomor-bélrendszeri betegség és/vagy egyéb olyan helyzetek, amelyek megakadályozzák az M1774 és/vagy a ZEN003694 orális gyógyszerek felszívódását.

  • M1774 korlátozások:

    • Olyan betegek, akik nem tudják abbahagyni a CYP3A4 vagy CYP1A2 erős inhibitorai.
    • Olyan betegek, akik nem tudják abbahagyni a hMATE1 vagy hMATE2-K szubsztrátokat használó gyógyszerek szedését.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Treatment (tuvusertib, BET bromodomain inhibitor ZEN-3694)
Patients receive tuvusertib PO QD either on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles or days 1-14 of each cycle and BET bromodomain inhibitor ZEN-3694 PO QD on days 1-28 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients in the dose-escalation phase of the trial also undergo collection of blood samples on study, and x-ray, CT, or MRI throughout the trial. Patients in the dose-expansion phase of the trial also undergo biopsies during screening and on study, and x-ray, CT, or MRI, and collection of blood samples throughout the trial.
Eljárás: Biospecimen Gyűjtemény
Vérminták vétele
Más nevek:
  • Biológiai mintagyűjtés
  • Biominta összegyűjtve
  • Mintagyűjtemény
  • Mintagyűjtés
Eljárás: Mágneses rezonancia képalkotás
Végezzen MRI-t
Más nevek:
  • MRI
  • Mágneses rezonancia
  • Mágneses rezonancia képalkotás
  • Orvosi képalkotás, mágneses rezonancia / nukleáris mágneses rezonancia
  • ÚR
  • MR képalkotás
  • MRI vizsgálat
  • NMR képalkotás
  • NMRI
  • Mágneses magrezonancia képalkotás
  • Mágneses rezonancia képalkotás (MRI)
  • sMRI
  • Mágneses rezonancia képalkotás (eljárás)
  • MRI-k
  • Strukturális MRI
Drog: BET Bromodomain inhibitor ZEN-3694
Adott PO
Más nevek:
  • BETi ZEN-3694
  • ZEN 3694
  • ZEN-3694
  • ZEN003694
Eljárás: Komputertomográfia
Végezzen CT-t
Más nevek:
  • CT
  • MACSKA
  • CAT Scan
  • Számítógépes axiális tomográfia
  • Számítógépes tomográfia
  • CT vizsgálat
  • tomográfia
  • Számítógépes axiális tomográfia (eljárás)
  • Számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat
  • Diagnosztikai macska szkennelés
  • Diagnosztikai macska szkennelési szolgáltatás típusa
Eljárás: X-ray képalkotás
Végezzen röntgenfelvételt
Más nevek:
  • Hagyományos röntgen
  • Diagnosztikai radiológia
  • Orvosi képalkotás, röntgen
  • Radiográfiai képalkotás
  • Radiográfia
  • RG
  • Statikus röntgen
  • Röntgen
  • Sima filmes röntgenfelvételek
  • Radiográfiai képalkotó eljárás (eljárás)
Drog: Tuvusertib
Adott PO
Más nevek:
  • ATR kináz inhibitor M1774
  • M 1774
  • M-1774
  • M1774
Eljárás: Biopsziás eljárás
Biopszián átesik
Más nevek:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopszia

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Dóziskorlátozó toxicitások (DLT-k) (I. rész)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első ciklusában (legfeljebb 28 nap)
DLT-nek minősül minden olyan nemkívánatos esemény, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a vizsgált gyógyszer-kombinációval, a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) verziójának (v)5.0 értékelése szerint. Az MTD meghatározásához Bayesi optimális intervallum (BOIN) tervezést fognak használni (Yuan et al. 2016). Dózisszint szerint lesz összefoglalva.
A vizsgálati kezelés első ciklusában (legfeljebb 28 nap)
DLT-k (II. rész)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első 2 ciklusában (legfeljebb 56 napig)
DLT-nek minősül minden olyan nemkívánatos esemény, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a vizsgált gyógyszer-kombinációval, az NCI CTCAE v5.0 értékelése szerint. Az ARID1A kohorszokon belül a DLT-ben szenvedő betegek számát összegzik, és a nemkívánatos eseményeket táblázatba foglalják az egyes szervrendszerek vagy preferált kifejezések legmagasabb megfigyelt fokozatával, a CTCAE v5.0 kritériumok alapján csoportonként.
A vizsgálati kezelés első 2 ciklusában (legfeljebb 56 napig)
A gammaH2AX mérései (II. RÉSZ)
Időkeret: Kiindulási állapot és 1. ciklus, 8. nap (C1D8)
A GammaH2AX-t immunhisztokémiával (IHC) értékeljük daganatmintákból. A rendszer leíró statisztikák (pl. átlag, szórás, medián) segítségével összegzi kohorsz és adatgyűjtési időpont szerint. Az egyoldalú Wilcoxon előjeles rangtesztek segítségével megvizsgálják, hogy van-e változás a gammaH2AX expressziójában a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorban azoknál a betegeknél, akiket az ajánlott fázis 2 dózissal (RP2D) kezeltek, és értékelhető biológiai értékkel rendelkeznek. -minta kohorsz, ill.
Kiindulási állapot és 1. ciklus, 8. nap (C1D8)
A nemkívánatos események előfordulása (I. és II. rész)
Időkeret: Akár 5 év
A nemkívánatos események gyakoriságát és súlyosságát a CTCAE v5 értékeli.
Akár 5 év

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A c-myc mérései (II. rész)
Időkeret: Alapvonal és C1D8
Digitális térbeli profilozással (DSP) értékelik daganatminták felhasználásával. Leíró statisztikák (pl. átlag, szórás, medián) segítségével összegzik a kohorsz, a biominta típusa és a gyűjtési időpont szerint. Egyoldalú Wilcoxon-jeles rangteszteket alkalmaznak annak vizsgálatára, hogy van-e változás a c-myc expressziójában a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorban azoknál a betegeknél, akiket RP2D-vel kezeltek, és kohorszonként értékelhető biomintával rendelkeznek. , ill.
Alapvonal és C1D8
A gammaH2AX mérései (II. rész)
Időkeret: Alapvonal és C1D8
A DSP értékeli daganatminták felhasználásával. Az elemzéseket a gammaH2AX elsődleges végpont IHC-expressziójához hasonló megközelítésben hajtjuk végre.
Alapvonal és C1D8
Az ARID1A fehérje és a patogén elváltozás állapotának mérése (II. rész)
Időkeret: Kiindulási, C1D8 és progressziókor
Összefoglaló statisztikát (pl. átlag és szórás, medián) az ARID1A fehérjére vonatkozóan IHC és DSP kezelés előtti tumorban a 12 pontos pontszám (az ARID1A pozitív festődésű sejtek mérése IHC alapján) kohorsz és mutációs státusz (Khalique) alapján et al, 2018). Az ARID1A patogén elváltozása azt jelenti, hogy az IHC és a DSP alapján az ARID1A fehérje elveszett. Az ARID1A vadtípus azt jelenti, hogy nincs mutáció, és jelen van az ARID1A fehérje. Az ARID1A fehérje és az ARID1A patogén elváltozás állapota közötti kapcsolatot Wilcoxon rang-összeg teszttel vizsgáljuk.
Kiindulási, C1D8 és progressziókor
Objektív válaszadási arány (II. rész)
Időkeret: 6 hónaposan
Az objektív válaszarányt (ORR) az értékelhető betegek binomiális arányaként határozzuk meg, akiknek a legjobb általános választ adták, a teljes vagy részleges válasz (CR vagy PR) 1.1-es válaszértékelési kritériumai alapján a szilárd daganatokban (RECIST).
6 hónaposan
Progressziómentes túlélés (II. rész)
Időkeret: A vizsgálat kezdetétől a progresszió vagy halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik következik be először, vagy az utolsó érintkezés időpontjáig, ha sem progresszió, sem halálozás nem következett be, 6 hónap után értékelve
A hat hónapos progressziómentes túlélést (PFS) az értékelhető betegek binomiális arányaként határozzák meg, akik a betegség progressziójának dokumentálása nélkül (RECIST 1.1) legalább 6 hónappal a vizsgálat megkezdése után életben maradnak.
A vizsgálat kezdetétől a progresszió vagy halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik következik be először, vagy az utolsó érintkezés időpontjáig, ha sem progresszió, sem halálozás nem következett be, 6 hónap után értékelve

Egyéb eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az ARID1A fehérje mérései (I. rész)
Időkeret: Alapvonal
Az ARID1A állapotát és a molekuláris profilokat visszamenőleg táblázatba foglaljuk.
Alapvonal
Objektív válaszadási arány (I. rész)
Időkeret: 6 hónaposan
6 hónaposan
Progressziómentes túlélés (I. rész)
Időkeret: A vizsgálat kezdetétől a progresszió vagy halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik következik be először, vagy az utolsó érintkezés időpontjáig, ha sem progresszió, sem halálozás nem következett be, 6 hónap után értékelve
A vizsgálat kezdetétől a progresszió vagy halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik következik be először, vagy az utolsó érintkezés időpontjáig, ha sem progresszió, sem halálozás nem következett be, 6 hónap után értékelve
A biomarker molekuláris profiljának mérése (I. rész)
Időkeret: Akár 5 év
Felméri a profilokat a szomatikus daganatból származó Next Generation Sequencing segítségével, összefüggésbe hozza az egyéb molekuláris változásokat (pl. PIK3CA, C-Myc) a RECIST 1.1 és CA-125 által a Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) által adott válaszokkal.
Akár 5 év
A vér PK mérése a ZEN003694 és a ZEN003791 esetében önmagában vagy M1774-gyel együtt szedve (II. rész)
Időkeret: C1D1 (dózis előtti és 2 óra); C1D8 (2 óra)
Leíró statisztikák segítségével összegzik dózisszintek és nemlineáris modell technikák segítségével.
C1D1 (dózis előtti és 2 óra); C1D8 (2 óra)
Az objektív válaszarány, a CA-125 válasz és a teljes túlélés (OS) összefüggése az ARID1A patogén elváltozás állapotával (II. rész)
Időkeret: Akár 5 év
A RECIST 1.1 és a GCIG CA-125 objektív tumorválaszát (teljes vagy részleges válasz) kohorszokonként táblázatba foglaljuk, és a válaszadó betegek arányát a Fisher-féle egzakt teszt segítségével megbecsüljük és összehasonlítjuk a két kohorsz között.
Akár 5 év
A PK és a farmakodinamika méréseinek korrelációja (pl. gH2AX és MYC) (II. rész)
Időkeret: Akár 5 év
Leíró statisztikák vagy vegyes modellezési megközelítések használhatók a farmakodinámiás biomarkerek és a PK plazmakoncentráció közötti megfelelő összefüggéseinek feltárására a ZEN003694 esetében.
Akár 5 év
Mérések az ARID1A genetikai állapotára, az ARID1A fehérjeszintre, a gammaH2AX-re, a c-myc-re, a teljes ATM-re, a HEXIM1-re
Időkeret: Akár 5 év
Felméri az ARID1A fehérjeszintet (IHC és DSP), a gammaH2AX-et (IHC és DSP), a c-myc-et (DSP), a teljes ATM-et (DSP), a HEXIM1-et ribonukleinsav szekvenálás (RNASeq) segítségével a tumorbiopsziákban, és az összefüggést az objektív válaszaránnyal, és progressziómentes túlélés. A Spearman-féle korrelációs együtthatóval, ill.
Akár 5 év
Az ARID1A gén változásának összefüggése a keringő szabad tumor dezoxiribonukleinsavban (ctDNS) a tumor ARID1A genetikai státuszával és fehérje expressziójával
Időkeret: Akár 5 év
Az ARID1A genetikai státuszának összefoglaló statisztikája kezelés előtti vérmintából, és ennek összefüggéseit a tumor ARID1A genetikai státuszával és a kezelés előtti biopsziákból származó fehérje expressziójával, valamint az objektív tumorválaszsal megfelelő nem paraméteres módszerekkel, pl. , Spearman-féle korrelációs együttható módszerei ordinális típusú adatokhoz.
Akár 5 év
Az ARID1A kifejezés mérései
Időkeret: Az előkezelésnél
NGS (génmódosítás) és archivális daganatból származó IHC segítségével értékelik, és összehasonlítják a legutóbbi kezelés előtti biopsziával. Az ARID1A genetikai státuszát és fehérjét az archív tumorban és a legutóbbi kezelés előtti biopsziában idő szerint összegzik, és a megfelelő változásokat Wilcoxon aláírt rangtesztjei vagy ismételt mérési módszerei segítségével tárják fel.
Az előkezelésnél
A vér farmakokinetikájának (PK) mérése a ZEN003694 és a ZEN003791 esetében (I. rész)
Időkeret: C1D1 (dózis előtti, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 és 8 óra [óra]); C1D8 (adagolás előtti, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 és 8 óra)
A farmakokinetikai végpontokat (görbe alatti terület [AUC], maximális koncentráció [Cmax] és a ZEN003694, valamint a ZEN003791 és az M1774 aktív metabolitjainak metabolikus aránya) a dózisszintek szerinti leíró statisztikák segítségével összegzik.
C1D1 (dózis előtti, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 és 8 óra [óra]); C1D8 (adagolás előtti, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 és 8 óra)

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

National Cancer Institute (NCI)

Együttműködők

NRG Oncology

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Fiona Simpkins, NRG Oncology

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2023. december 18.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2027. június 30.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2027. június 30.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2023. július 15.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. július 15.

Első közzététel (Tényleges)

2023. július 18.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2026. szeptember 3.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2026. szeptember 2.

Utolsó ellenőrzés

2026. június 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • NCI-2023-03408 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180868 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
  • NRG-GY031 (Egyéb azonosító: CTEP)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

IGEN

IPD terv leírása

Az NCI elkötelezett aziránt, hogy az NIH irányelveivel összhangban megosszák az adatokat. A klinikai vizsgálatok adatainak megosztásával kapcsolatos további részletekért nyissa meg az NIH adatmegosztási szabályzatának oldalát.

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel