Test de différentes quantités de la combinaison de médicaments M1774 et ZEN-3694 pour le traitement du cancer récurrent de l'ovaire et de l'endomètre

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir confirmé pathologiquement :

  • PARTIE I : Carcinome ovarien ou endométrial à cellules claires récurrent (% non spécifié de tumeur pour les cellules claires), carcinome endométrioïde de l'ovaire ou de l'endomètre (% non spécifié de tumeur pour l'endométrioïde) ou carcinome ovarien séreux de haut grade résistant au platine (REMARQUE : la maladie résistante au platine est définie comme progression dans les < 6 mois suivant la fin du traitement à base de platine. La date doit être calculée à partir de la dernière dose administrée de thérapie à base de platine.)
  • PARTIE II : Carcinome ovarien endométrioïde à cellules claires ou de bas grade récurrent ou carcinome endométrial à cellules claires ou endométrioïde de bas grade récurrent (% de tumeur non spécifié pour les cellules claires et l'endométrioïde) avec séquençage de nouvelle génération (NGS) par un laboratoire approuvé par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) pour le statut ARID1A. La tumeur sera déterminée comme une altération pathologique ARID1A ou une altération pathologique probable (cohorte I) ou un type sauvage ARID1A par NGS (cohorte II). Le nombre de patientes de la cohorte PARTIE II atteintes d'un adénocarcinome de l'endomètre à cellules claires ou endométrioïde (EMCA) sera plafonné à 33 % (5 patientes par cohorte).
• Âge >= 18
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2

• Traitement antérieur

  • 1-3 thérapies cytotoxiques antérieures

    • REMARQUE : Pour le HGSOC résistant au platine (PARTIE 1), il peut avoir reçu jusqu'à 3 traitements cytotoxiques antérieurs après avoir développé une maladie résistante au platine.
  • Les sujets atteints d'un cancer de l'endomètre endométrioïde à instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) et/ou déficient en protéines de réparation des mésappariements (dMMR) doivent avoir préalablement reçu un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
  • Une hormonothérapie préalable illimitée, une thérapie ciblée (y compris l'immunothérapie) et/ou une thérapie anti-angiogénique seront autorisées.

• Périodes de sevrage (en raison du risque de myélosuppression) :

  • Chimiothérapie cytotoxique - 3 semaines.
  • Radiothérapie - 2 semaines (REMARQUE : les patients avec une radiothérapie à > 25 % de la moelle osseuse ne sont PAS éligibles).

• Statut de la maladie :

  • Pour la PARTIE I, maladie évaluable ou maladie mesurable requise. REMARQUE : maladie évaluable : définie comme des anomalies liées à la maladie sur l'imagerie radiographique qui ne répondent pas aux définitions RECIST 1.1 pour les lésions cibles.
  • Pour la PARTIE II, une maladie mesurable par RECIST 1.1 est requise. Les patients devront subir une biopsie, qui peut être une lésion non cible mais ne devrait pas être la seule lésion mesurable RECIST.

REMARQUE : Les patients de la PARTIE II doivent subir des biopsies tumorales appariées. Si, au moment de la biopsie, la biopsie est jugée dangereuse par la radiologie interventionnelle ou tentée et échoue, les patients peuvent toujours s'inscrire.

• Hémoglobine >= 9 g/dL (en l'absence de transfusion dans les 28 jours précédant l'administration)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500 cellules/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000 cellules/mm^3
• Clairance de la créatinine calculée (CrCL) de >= 50 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN institutionnelle
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques doivent être classés dans la classification fonctionnelle de la classe I ou II de la New York Heart Association (NYHA).
• Les effets de M1774 et ZEN003694 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents BETi sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un traitement contraceptif efficace avec M1774 et ZEN003694 et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent M1774 et ZEN003694 et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression, ne prend pas de stéroïdes et est stable pendant au moins 1 mois.
• Le patient ou un représentant légalement autorisé doit fournir un consentement éclairé spécifique à l'étude avant l'entrée à l'étude et, pour les patients traités aux États-Unis (É.-U.), une autorisation permettant la divulgation d'informations personnelles sur la santé.
• PARTIE II uniquement : les participants doivent avoir un statut mutationnel connu (altération de type sauvage ou pathogène ou probablement pathogène) pour ARID1A par séquençage de nouvelle génération. Cela peut être déterminé en fonction de tests locaux générés par un test avec un statut réglementaire approprié.
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux (capsules et comprimés) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement altérer la formulation du produit.

• Patients avec comorbidités :

  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Résolution de toutes les toxicités d'un traitement antérieur ou d'interventions chirurgicales au niveau de référence ou au grade 1 (à l'exception de l'hypothyroïdie nécessitant des médicaments, qui doit être résolue à un grade = < 2), de l'alopécie et d'autres toxicités considérées comme cliniquement non significatives et/ou stables sous traitement de soutien tel que déterminé par l'enquêteur).

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Patients ayant déjà reçu des inhibiteurs ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 et/ou PI3K.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ZEN003694 ou M1774 utilisés dans l'étude.
• Les patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons ont reçu une solubilité réduite du M1774 avec une augmentation du pH. Les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être arrêtés 7 jours avant le début de l'essai.
• Patients avec un QT corrigé (QTc) supérieur à 450 msec qui ne se corrige pas avec la correction des anomalies électrolytiques ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long.

• Patients présentant une comorbidité active sévère définie comme suit :

  • Aucune infection active nécessitant des antibiotiques parentaux.
  • Maladies héréditaires connues caractérisées par des défauts génétiques des mécanismes de réparation de l'ADN, notamment l'ataxie télangiectasie, le syndrome de rupture de Nimègue, le syndrome de Werner, le syndrome de Bloom, l'anémie de Fanconi, la xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne et la trichothiodystrophie.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car le ZEN003694 a un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs et le M1774 est génotoxique dans les études non cliniques in vivo. Les patientes qui interrompent l'allaitement sont éligibles à l'inscription et ne peuvent pas reprendre l'allaitement avant 1 mois de traitement.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose de ZEN003694. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 doivent être évités. Si aucune alternative n'est disponible, l'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 est autorisée avec une surveillance attentive et l'approbation de l'équipe de l'étude. Les substrats du CYP1A2 à fenêtre thérapeutique étroite doivent également être évités en prenant ZEN003694. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs du facteur Xa sont déconseillés en raison des risques de thrombocytopénie (c.-à-d. rivaroxaban, apixaban, bétrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) et d'inhibiteurs du facteur IIa (c.-à-d. dabigatran). L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée. Si les patients ne souhaitent pas passer à l'héparine de bas poids moléculaire, ils doivent obtenir l'approbation de l'équipe d'étude.
• Saignements gastro-intestinaux graves dans les 3 mois, nausées et vomissements réfractaires, diarrhée incontrôlée, malabsorption connue, résection importante de l'intestin grêle ou chirurgie de pontage gastrique, utilisation de sondes d'alimentation, présence d'une sonde de gastrostomie de drainage, autre maladie gastro-intestinale chronique et/ou autres situations pouvant empêcher l'absorption des médicaments oraux M1774 et/ou ZEN003694.

• Restrictions M1774 :

  • Patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP1A2.
  • Patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments qui utilisent des substrats hMATE1 ou hMATE2-K.