再発性卵巣がんおよび子宮内膜がんの治療のための、さまざまな量の薬剤 M1774 と ZEN-3694 の組み合わせの試験

包含基準:

• 患者は以下のことを病理学的に確認している必要があります。

  • パート I: 再発性明細胞卵巣癌または子宮内膜癌 (明細胞の腫瘍の割合は不明)、類内膜卵巣癌または子宮内膜癌 (類内膜の腫瘍の割合は不明)、またはプラチナ耐性の高悪性度漿液性卵巣癌 (注: プラチナ耐性疾患は次のように定義されます)プラチナベースの治療完了から6か月未満以内に進行。 日付はプラチナ療法の最後に投与された用量から計算する必要があります。)
  • パート II: 臨床検査改善法 (CLIA) 承認を受けた臨床検査施設による次世代シーケンシング (NGS) を使用した再発性明細胞または低悪性度類内膜性卵巣癌、または再発性明細胞または低悪性度類内膜性子宮内膜癌 (明細胞および類内膜の腫瘍の割合は不明) ARID1A ステータスの場合。 腫瘍は、NGSによってARID1Aの病理学的変化または病理学的変化の可能性があるもの（コホートI）、またはARID1A野生型（コホートII）として判定される。 PART II コホートにおける明細胞または類内膜腺がん (EMCA) の患者数は 33% に制限されます (コホートあたり 5 人の患者)。
• 年齢 >= 18
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2

• 事前の治療

  • 1～3回の細胞傷害性治療歴あり

    • 注: プラチナ耐性 HGSOC (パート 1) の場合、プラチナ耐性疾患の発症後に最大 3 回までの細胞傷害性治療を受けている可能性があります。
  • 高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）および/またはミスマッチ修復タンパク質欠損（dMMR）子宮内膜がんを患う被験者は、事前に免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けている必要があります。
  • 事前のホルモン療法、標的療法（免疫療法を含む）、および/または抗血管新生療法は無制限に許可されます。

• 休薬期間 (骨髄抑制のリスクのため):

  • 細胞傷害性化学療法 - 3 週間。
  • 放射線療法 - 2 週間 (注: 骨髄の 25% 以上への放射線照射を受けた患者は対象外です)。

• 病気の状態:

  • PART I の場合、評価可能な疾患または測定可能な疾患が必要です。 注: 評価可能な疾患: 標的病変の RECIST 1.1 定義を満たさない、X 線画像上の疾患関連異常として定義されます。
  • PART II では、RECIST 1.1 で測定可能な疾患が必要です。 患者は生検を受ける必要がありますが、これは非標的病変である可能性がありますが、RECIST で測定可能な唯一の病変であってはなりません。

注: PART II の患者は、ペアの腫瘍生検を受ける必要があります。 生検の時点で、介入放射線学によって生検が安全でないとみなされた場合、または生検が試みられたが失敗した場合でも、患者は登録することができます。

• ヘモグロビン >= 9 g/dL (投与前28日以内に輸血がない場合)
• 絶対好中球数 >= 1,500 細胞/mm^3
• 血小板数 >= 100,000 細胞/mm^3
• Cockcroft-Gault 式により計算されたクレアチニン クリアランス (CrCL) が 50 mL/min 以上である
• 総ビリルビン =< 1.5 x 施設の正常上限値 (ULN) (ビリルビン値 =< 3 x ULN である既知のギルバート病患者も登録可能)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 3 x 施設内 ULN
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、あるいは心毒性物質による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類がクラス I または II である必要があります。
• M1774 および ZEN003694 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由と、BETi薬には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 生殖能力のある女性は、M1774 および ZEN003694 による効果的な避妊治療を、最後の投与後少なくとも 6 か月間使用する必要があります。 女性は、M1774 および ZEN003694 の服用中、および治療中止後 1 か月間は授乳しないようアドバイスされる必要があります。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
• 脳転移を治療した患者は、中枢神経系（CNS）による治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されず、ステロイドを使用していない状態で、少なくとも1か月間安定している場合に適格となる。
• 患者または法的に権限を与えられた代理人は、研究に参加する前に研究固有のインフォームドコンセントを提供しなければなりません。また、米国で治療を受ける患者の場合は、個人の健康情報の公開を許可する許可を提供する必要があります。
• パート II のみ: 参加者は、次世代シーケンシングによる ARID1A の既知の変異状態 (野生型、病原性、または病原性の可能性がある変異) を持っていなければなりません。 これは、適切な規制ステータスを備えたアッセイによって生成されるローカルテストに従って決定できます。
• 患者は、噛んだり、割ったり、砕いたり、開けたり、製品の配合を変更したりすることなく、経口薬（カプセルや錠剤）を飲み込むことができなければなりません。

• 併存疾患のある患者:

  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し、6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者がこの試験の対象となる。
  • 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、抑制療法が必要な場合には、抑制療法で HBV ウイルス量が検出できなければなりません。
  • C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染患者については、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
• 以前の治療または外科的処置によるすべての毒性がベースラインまたはグレード1に解消（投薬を必要とする甲状腺機能低下症は除き、グレード=<2に解消されている必要がある）、脱毛症、および臨床的に有意ではないとみなされるおよび/または支持療法で安定していると判断されたその他の毒性調査員による）。

除外基準:

• 他の治験薬の投与を受けている患者。
• 以前にATR、ATM、CHK、BET、EZH2、および/またはPI3K阻害剤の投与を受けた患者。
• -研究で使用されたZEN003694またはM1774と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• プロトンポンプ阻害剤を服用している患者では、pH の上昇に伴って M1774 の溶解度が低下しました。 プロトンポンプ阻害剤は治験開始の7日前に中止しなければなりません。
• 電解質異常の矯正またはQT延長症候群の家族歴によっても矯正されない、450ミリ秒を超える矯正QT（QTc）を有する患者。

• 以下のように定義される重度の活動性併存疾患を有する患者:

  • 親の抗生物質を必要とする活動性感染症はない。
  • DNA修復機構の遺伝的欠陥を特徴とする既知の遺伝性疾患には、毛細血管拡張性失調症、ナイメーヘン損傷症候群、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ファンコニ貧血、色素性乾皮症、コケイン症候群、毛髪チオジストロフィーなどがあります。
• ZEN003694 には催奇形性または流産促進効果の可能性があり、M1774 は in vivo 非臨床研究において遺伝毒性があるため、妊娠中および授乳中の女性はこの研究から除外されています。 母乳育児を中止した患者は登録資格があり、1 か月治療を休むまで母乳育児を再開することはできません。
• CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤である薬剤または物質を投与されている患者は参加資格がありません。 CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤は、ZEN003694 の初回投与の少なくとも 7 日前に中止する必要があります。 CYP3A4の中程度の阻害剤は避けるべきです。 代替手段が利用できない場合、研究チームによる慎重なモニタリングと承認があれば、中等度の CYP3A4 阻害剤の使用が許可されます。 治療範囲が狭い CYP1A2 基質も、ZEN003694 の服用を避けなければなりません。 これらの薬剤のリストは常に変更されるため、頻繁に更新される医学参考資料を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他の薬剤との相互作用のリスク、および新しい薬の処方が必要な場合、または患者が新しい市販薬や市販薬の使用を検討している場合にどうすべきかについてカウンセリングを受けます。ハーブ製品。
• 第 Xa 因子阻害剤である薬剤または物質を投与されている患者は、血小板減少症（リバーロキサバン、アピキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、レタキサバン、エリバクサバン）および第 IIa 因子阻害剤（ダビガトラン）の懸念を考慮すると、推奨されません。 低分子量ヘパリンは許可されています。 患者が低分子ヘパリンへの切り替えを希望しない場合は、研究チームの承認を得る必要があります。
• 3か月以内の重篤な胃腸出血、難治性の吐き気と嘔吐、制御不能な下痢、既知の吸収不良、重大な小腸切除術または胃バイパス手術、栄養チューブの使用、ドレナージ胃瘻チューブの存在、その他の慢性胃腸疾患、および/またはその他の可能性のある状況経口薬 M1774 および/または ZEN003694 の吸収を妨げます。

• M1774 の制限:

  • CYP3A4またはCYP1A2の強力な阻害剤である薬剤を中止できない患者。
  • hMATE1またはhMATE2-K基質を使用する薬剤を中止できない患者。