Testowanie różnych ilości kombinacji leków M1774 i ZEN-3694 w leczeniu nawracającego raka jajnika i endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone patologicznie:

  • CZĘŚĆ I: Nawracający rak jasnokomórkowy jajnika lub endometrium (nieokreślony % guza w przypadku jasnokomórkowego), endometrioidalny rak jajnika lub rak endometrium (nieokreślony % guza w przypadku endometrioidu) lub platynooporny surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości (UWAGA: chorobę platynooporną definiuje się jako progresja w ciągu < 6 miesięcy od zakończenia terapii opartej na pochodnych platyny. Datę należy obliczyć na podstawie ostatniej podanej dawki terapii platyną.)
  • CZĘŚĆ II: Nawracający rak jasnokomórkowy lub endometrioidalny jajnika o niskim stopniu złośliwości lub nawracający rak jasnokomórkowy lub endometrioidalny o niskim stopniu złośliwości (nieokreślony odsetek guzów dla jasnokomórkowego i endometrioidalnego) z sekwencjonowaniem nowej generacji (NGS) przez laboratorium zatwierdzone przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) dla statusu ARID1A. Guz zostanie określony jako zmiana patologiczna ARID1A lub prawdopodobna zmiana patologiczna (kohorta I) lub ARID1A typu dzikiego za pomocą NGS (kohorta II). Liczba pacjentek w kohorcie CZĘŚCI II z gruczolakorakiem jasnokomórkowym lub endometrioidalnym endometrium (EMCA) zostanie ograniczona do 33% (5 pacjentek na kohortę).
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leczenie wstępne

  • 1-3 wcześniejsze terapie cytotoksyczne

    • UWAGA: HGSOC oporny na platynę (CZĘŚĆ 1) mógł otrzymać do 3 wcześniejszych terapii cytotoksycznych po rozwinięciu się choroby opornej na platynę.
  • Pacjentki z rakiem endometrioidalnym endometrium z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) i/lub niedoborem białek naprawczych niedopasowanych zasad (dMMR) musiały wcześniej otrzymać inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego.
  • Dozwolona będzie nieograniczona wcześniejsza terapia hormonalna, terapia celowana (w tym immunoterapia) i/lub terapia antyangiogenna.

• Okresy wymywania (ze względu na ryzyko mielosupresji):

  • Chemioterapia cytotoksyczna - 3 tygodnie.
  • Radioterapia - 2 tygodnie (UWAGA: pacjenci z napromienianiem > 25% szpiku kostnego NIE kwalifikują się).

• Stan chorobowy:

  • W przypadku CZĘŚCI I wymagana jest choroba możliwa do oceny lub choroba mierzalna. UWAGA: choroba możliwa do oceny: zdefiniowana jako związane z chorobą nieprawidłowości w obrazowaniu radiograficznym, które nie spełniają definicji RECIST 1.1 dla docelowych zmian chorobowych.
  • Dla CZĘŚCI II wymagana jest mierzalna choroba według RECIST 1.1. Pacjenci będą musieli przejść biopsję, która może być zmianą niedocelową, ale nie powinna być jedyną mierzalną zmianą RECIST.

UWAGA: Pacjenci biorący udział w CZĘŚCI II muszą przejść dwie biopsje guza. Jeśli w czasie biopsji biopsja zostanie uznana za niebezpieczną przez radiologię interwencyjną lub zostanie podjęta próba i zakończy się niepowodzeniem, pacjenci mogą nadal się rejestrować.

• Hemoglobina >= 9 g/dl (przy braku transfuzji w ciągu 28 dni przed dawkowaniem)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500 komórek/mm^3
• Liczba płytek krwi >= 100 000 komórek/mm^3
• Obliczony klirens kreatyniny (CrCL) >= 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Całkowita bilirubina =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny =< 3 x ULN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN w placówce
• Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie lub obecnie występującymi objawami choroby serca lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni być klasyfikowani według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA) I lub II klasy.
• Wpływ M1774 i ZEN003694 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki BETi mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję z zastosowaniem M1774 i ZEN003694 przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobietom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania M1774 i ZEN003694 oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji, nie przyjmują sterydów i są stabilni przez co najmniej 1 miesiąc.
• Przed przystąpieniem do badania pacjent lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel musi wyrazić świadomą zgodę na badanie oraz, w przypadku pacjentów leczonych w Stanach Zjednoczonych, zgodę na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
• Tylko CZĘŚĆ II: Uczestnicy muszą mieć znany status mutacji (typu dzikiego lub zmiany chorobotwórczej lub prawdopodobnej zmiany patogennej) dla ARID1A za pomocą sekwencjonowania nowej generacji. Można to określić na podstawie lokalnych testów generowanych przez test o odpowiednim statusie regulacyjnym.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki (kapsułki i tabletki) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innego modyfikowania składu produktu.

• Pacjenci z chorobami współistniejącymi:

  • Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
  • W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
  • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Ustąpienie wszystkich działań toksycznych związanych z wcześniejszą terapią lub zabiegami chirurgicznymi do poziomu wyjściowego lub stopnia 1 (z wyjątkiem niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia, która musi ustąpić do stopnia =< 2), łysienia i innych działań toksycznych uznanych za nieistotne klinicznie i/lub ustabilizowane podczas leczenia wspomagającego, zgodnie z ustaleniami przez śledczego).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 i/lub PI3K.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ZEN003694 lub M1774 użytych w badaniu.
• Pacjenci przyjmujący inhibitory pompy protonowej mieli zmniejszoną rozpuszczalność M1774 wraz ze wzrostem pH. Inhibitory pompy protonowej należy odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem badania.
• Pacjenci z skorygowanym odstępem QT (QTc) powyżej 450 ms, który nie koryguje się po korekcie zaburzeń elektrolitowych lub rodzinnym zespole wydłużonego odstępu QT.

• Pacjenci z ciężkimi, czynnymi chorobami współistniejącymi zdefiniowanymi w następujący sposób:

  • Brak aktywnej infekcji wymagającej rodzicielskich antybiotyków.
  • Znane choroby dziedziczne charakteryzujące się genetycznymi defektami mechanizmów naprawy DNA, w tym ataksja teleangiektazja, zespół złamania Nijmegena, zespół Wernera, zespół Blooma, niedokrwistość Fanconiego, skóra pergaminowata barwnikowa, zespół Cockayne'a i trichotiodystrofia.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ ZEN003694 ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne, a M1774 jest genotoksyczny w badaniach nieklinicznych in vivo. Pacjentki, które przerwały karmienie piersią, kwalifikują się do włączenia do badania i nie mogą wznowić karmienia piersią do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694. Należy unikać umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna alternatywa, dozwolone jest stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 pod uważnym monitorowaniem i zgodą zespołu badawczego. Należy również unikać substratów CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym biorąc ZEN003694. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami czynnika Xa, są odradzani ze względu na obawy związane z trombocytopenią (tj. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa. Jeśli pacjenci nie chcą przejść na heparynę drobnocząsteczkową, muszą uzyskać zgodę zespołu badawczego.
• Poważne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy, nudności i wymioty oporne na leczenie, niekontrolowana biegunka, znane zaburzenia wchłaniania, znaczna resekcja jelita cienkiego lub operacja pomostowania żołądka, stosowanie zgłębników do karmienia, obecność drenującej rurki gastrostomijnej, inne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego i/lub inne sytuacje, które mogą wykluczają wchłanianie leków doustnych M1774 i/lub ZEN003694.

• Ograniczenia M1774:

  • Pacjenci, którzy nie mogą odstawić leków będących silnymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP1A2.
  • Pacjenci, którzy nie mogą odstawić leków zawierających substraty hMATE1 lub hMATE2-K.