Test af forskellige mængder af kombinationen af ​​lægemidler M1774 og ZEN-3694 til behandling af tilbagevendende ovarie- og endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have patologisk bekræftet:

  • DEL I: Tilbagevendende klarcellet ovarie- eller endometriecarcinom (uspecificeret % tumor for klare celler), endometrioid ovarie- eller endometriecarcinom (uspecificeret % tumor for endometrioid) eller platinresistent højgradigt serøst ovariecarcinom (BEMÆRK: platinresistent sygdom er defineret som progression inden for < 6 måneder efter afslutning af platinbaseret behandling. Datoen skal beregnes ud fra den sidst administrerede dosis platinbehandling.)
  • DEL II: Tilbagevendende klarcellet eller lavgradigt endometrioid ovariekarcinom eller recidiverende klarcellet eller lavgradigt endometrioid endometriecarcinom (uspecificeret % tumor for clearcelle og endometrioid) med Next Generation Sequencing (NGS) i henhold til Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkendt laboratorium for ARID1A-status. Tumor vil blive bestemt som ARID1A patologisk ændring eller sandsynlig patologisk ændring (Kohorte I) eller ARID1A vildtype af NGS (Kohorte II). Antallet af patienter i DEL II-kohorte med klarcellet eller endometrioid endometrielt adenokarcinom (EMCA) vil blive begrænset til 33 % (5 patienter pr. kohorte).
• Alder >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2

• Forudgående behandling

  • 1-3 tidligere cytotoksiske behandlinger

    • BEMÆRK: For platinresistent HGSOC (DEL 1) kan have modtaget op til 3 tidligere cytotoksiske behandlinger efter at have udviklet platinresistent sygdom.
  • Forsøgspersoner med mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H) og/eller mismatch repair protein-deficient (dMMR) endometrioid endometriecancer skal tidligere have modtaget en immun checkpoint-hæmmer.
  • Ubegrænset forudgående hormonbehandling, målrettet terapi (herunder immunterapi) og/eller antiangiogene terapi vil være tilladt.

• Udvaskningsperioder (på grund af risiko for myelosuppression):

  • Cytotoksisk kemoterapi - 3 uger.
  • Strålebehandling - 2 uger (BEMÆRK: patienter med stråling til > 25 % af knoglemarven er IKKE berettigede).

• Sygdomsstatus:

  • For DEL I kræves evaluerbar sygdom eller målbar sygdom. BEMÆRK: evaluerbar sygdom: defineret som sygdomsrelaterede abnormiteter på radiografisk billeddannelse, der ikke opfylder RECIST 1.1-definitioner for mållæsioner.
  • For DEL II kræves målbar sygdom ved RECIST 1.1. Patienter skal gennemgå en biopsi, som kan være en ikke-mållæsion, men bør ikke være den eneste RECIST-målbare læsion.

BEMÆRK: Patienter til DEL II skal gennemgå parrede tumorbiopsier. Hvis biopsien på tidspunktet for biopsien anses for usikker af interventionel radiologi eller forsøgt og mislykkes, kan patienter stadig tilmeldes.

• Hæmoglobin >= 9 g/dL (i fravær af transfusion inden for 28 dage før dosering)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500 celler/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000 celler/mm^3
• Beregnet kreatininclearance (CrCL) på >= 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med kendt Gilberts sygdom, som har bilirubinniveau =< 3 x ULN, kan tilmeldes)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x institutionel ULN
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom eller historie med behandling med kardiotoksiske midler bør være New York Heart Association (NYHA) Funktionel Klassifikation af klasse I eller II.
• Virkningerne af M1774 og ZEN003694 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi BETi-midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) forud for studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder med reproduktionspotentiale bør anvende effektiv præventionsbehandling med M1774 og ZEN003694 og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Kvinder bør rådes til ikke at amme, mens de tager M1774 og ZEN003694 og i 1 måned efter behandlingens ophør.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression, er uden steroider og er stabile i mindst 1 måned.
• Patienten eller en juridisk autoriseret repræsentant skal give undersøgelsesspecifikt informeret samtykke forud for undersøgelsens deltagelse og, for patienter behandlet i USA (USA), godkendelse, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Kun DEL II: Deltagerne skal have kendt mutationsstatus (vildtype eller patogen eller sandsynlig patogen ændring) for ARID1A ved Next-Generation Sequencing. Dette kan bestemmes i henhold til lokal test genereret af et assay med passende regulatorisk status.
• Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin (kapsler og tabletter) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen.

• Patienter med komorbiditet:

  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
  • For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis det er indiceret.
  • Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Resolution af alle toksiciteter af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til baseline eller grad 1 (undtagen hypothyroidisme, der kræver medicin, som skal have forsvundet til Grad =< 2), alopeci og andre toksiciteter, der anses for at være klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende terapi som bestemt af efterforskeren).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der tidligere har modtaget ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- og/eller PI3K-hæmmere.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ZEN003694 eller M1774 brugt i undersøgelsen.
• Patienter, der tog protonpumpehæmmere, fik nedsat opløselighed af M1774 med øget pH. Protonpumpehæmmere skal seponeres 7 dage før påbegyndelse af forsøget.
• Patienter med korrigeret QT (QTc) over 450 msek., som ikke korrigeres med korrektion af elektrolytabnormiteter eller familiehistorie med langt QT-syndrom.

• Patienter med svær, aktiv komorbiditet defineret som følger:

  • Ingen aktiv infektion, der kræver forældrenes antibiotika.
  • Kendte arvelige sygdomme karakteriseret ved genetiske defekter af DNA-reparationsmekanismer, herunder ataxia telangiectasia, Nijmegen breakage syndrome, Werner syndrom, Bloom Syndrome, Fanconi anæmi, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrom og trichothiodystrophy.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ZEN003694 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, og M1774 er genotoksisk i in vivo ikke-kliniske undersøgelser. Patienter, der ophører med at amme, er berettiget til optagelse og må ikke genoptage amningen før 1 måneds behandlingsfri.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694. Moderate hæmmere af CYP3A4 bør undgås. Hvis alternativ ikke er tilgængelig, er brugen af ​​moderate CYP3A4-hæmmere tilladt med omhyggelig overvågning og godkendelse af undersøgelsesteamet. Substrater af CYP1A2 med snævert terapeutisk vindue skal også undgås hvidt ved at tage ZEN003694. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er faktor Xa-hæmmere, frarådes på grund af bekymringer for trombocytopeni (dvs. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hæmmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvægt er tilladt. Hvis patienter ikke er villige til at skifte til lavmolekylært heparin, skal de indhente godkendelse fra undersøgelsesteamet.
• Alvorlig gastrointestinal blødning inden for 3 måneder, refraktær kvalme og opkastning, ukontrolleret diarré, kendt malabsorption, betydelig tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation, brug af ernæringsrør, tilstedeværelse af drængastrostomisonde, anden kronisk mave-tarmsygdom og/eller andre situationer, der kan evt. udelukker absorption af oral medicin M1774 og/eller ZEN003694.

• M1774-begrænsninger:

  • Patienter, der ikke kan seponere medicin, der er stærke hæmmere af CYP3A4 eller CYP1A2.
  • Patienter, der ikke kan afbryde medicin, der bruger hMATE1- eller hMATE2-K-substrater.