Testa olika mängder av kombinationen av läkemedel M1774 och ZEN-3694 för behandling av återkommande äggstockscancer och endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha patologiskt bekräftat:

  • DEL I: Återkommande klarcellig ovarie- eller endometriekarcinom (ospecificerad % tumör för klara celler), endometrioid ovarie- eller endometriecarcinom (ospecificerad % tumör för endometrioid) eller platinaresistent höggradigt seröst ovariekarcinom (OBS: platinaresistent sjukdom definieras som progression inom < 6 månader efter avslutad platinabaserad behandling. Datumet ska beräknas från den senast administrerade dosen av platinaterapi.)
  • DEL II: Återkommande klarcellig eller låggradig endometrioid ovariekarcinom eller återkommande klarcellig eller låggradig endometrioid endometriekarcinom (ospecificerad % tumör för klarcell och endometrioid) med Next Generation Sequencing (NGS) enligt Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkänt labb för ARID1A-status. Tumör kommer att bestämmas som ARID1A patologisk förändring eller trolig patologisk förändring (Kohort I) eller ARID1A vildtyp av NGS (Kohort II). Antalet patienter i DEL II-kohort med klarcells- eller endometrioid endometrieadenokarcinom (EMCA) kommer att begränsas till 33 % (5 patienter per kohort).
• Ålder >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2

• Tidigare behandling

  • 1-3 tidigare cellgiftsbehandlingar

    • OBS: För platinaresistent HGSOC (DEL 1) kan ha fått upp till 3 tidigare cytotoxiska behandlingar efter att ha utvecklat platinaresistent sjukdom.
  • Försökspersoner med mikrosatellitinstabilitet-hög (MSI-H) och/eller mismatch repair protein deficient (dMMR) endometrioid endometriecancer måste tidigare ha fått en immun checkpoint-hämmare.
  • Obegränsad tidigare hormonbehandling, riktad terapi (inklusive immunterapi) och/eller antiangiogen terapi kommer att tillåtas.

• Uttvättningsperioder (på grund av risk för myelosuppression):

  • Cytotoxisk kemoterapi - 3 veckor.
  • Strålbehandling - 2 veckor (OBS: patienter med strålning till > 25 % av benmärgen är INTE berättigade).

• Sjukdomsstatus:

  • För DEL I krävs evaluerbar sjukdom eller mätbar sjukdom. OBS: evaluerbar sjukdom: definieras som sjukdomsrelaterade abnormiteter på röntgenbilder som inte uppfyller RECIST 1.1-definitionerna för målskador.
  • För DEL II krävs mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Patienterna kommer att behöva genomgå biopsi, vilket kan vara en lesion som inte är mål men inte bör vara den enda RECIST-mätbara lesionen.

OBS: Patienter för DEL II måste genomgå parade tumörbiopsier. Om biopsien vid tidpunkten för biopsi bedöms som osäker av interventionsröntgen eller försök och misslyckas, kan patienter fortfarande registreras.

• Hemoglobin >= 9 g/dL (vid avsaknad av transfusion inom 28 dagar före dosering)
• Absolut neutrofilantal >= 1 500 celler/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000 celler/mm^3
• Beräknat kreatininclearance (CrCL) på >= 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med känd Gilberts sjukdom som har bilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x institutionell ULN
• Patienter med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel bör vara New York Heart Association (NYHA) Functional Classification av klass I eller II.
• Effekterna av M1774 och ZEN003694 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom BETi-medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnor i reproduktionspotential bör använda effektiv preventivbehandling med M1774 och ZEN003694 och i minst 6 månader efter den sista dosen. Kvinnor bör avrådas från att amma medan de tar M1774 och ZEN003694 och i 1 månad efter avslutad behandling.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemets (CNS)-styrd terapi inte visar några tecken på progression, är av med steroider och är stabila i minst 1 månad.
• Patienten eller en juridiskt auktoriserad representant måste ge studiespecifikt informerat samtycke innan studiestart och, för patienter som behandlas i USA (USA), tillstånd som tillåter att personlig hälsoinformation lämnas.
• Endast DEL II: Deltagare måste ha känd mutationsstatus (vildtyp eller patogen eller trolig patogen förändring) för ARID1A genom nästa generations sekvensering. Detta kan bestämmas enligt lokala tester genererade av en analys med lämplig regulatorisk status.
• Patienter måste kunna svälja orala läkemedel (kapslar och tabletter) utan att tugga, gå sönder, krossa, öppna eller på annat sätt ändra produktformuleringen.

• Patienter med komorbiditet:

  • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
  • För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
  • Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Upplösning av alla toxiciteter från tidigare terapi eller kirurgiska ingrepp till baslinje eller grad 1 (förutom hypotyreos som kräver medicinering, som måste ha försvunnit till grad =< 2), alopeci och andra toxiciteter som anses vara kliniskt obetydliga och/eller stabila vid understödjande terapi som fastställts av utredaren).

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter som tidigare har fått ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- och/eller PI3K-hämmare.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ZEN003694 eller M1774 som använts i studien.
• Patienter som tar protonpumpshämmare fick minskad löslighet av M1774 med ökat pH. Protonpumpshämmare måste avbrytas 7 dagar innan prövningen påbörjas.
• Patienter med korrigerad QT (QTc) över 450 msek som inte korrigeras med korrigering av elektrolytavvikelser eller familjehistoria med långt QT-syndrom.

• Patienter med allvarlig, aktiv komorbiditet definieras enligt följande:

  • Ingen aktiv infektion som kräver föräldrarnas antibiotika.
  • Kända ärftliga sjukdomar som kännetecknas av genetiska defekter av DNA-reparationsmekanismer, inklusive ataxi telangiectasia, Nijmegen breakage syndrome, Werners syndrom, Bloom Syndrome, Fanconi anemi, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome och trichothiodystrophy.
• Gravida och ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom ZEN003694 har potential för teratogena eller abortframkallande effekter och M1774 är genotoxiskt i in vivo icke-kliniska studier. Patienter som avbryter amningen är berättigade till inskrivning och får inte återuppta amningen förrän efter 1 månads uppehåll.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av ZEN003694. Måttliga hämmare av CYP3A4 bör undvikas. Om alternativ inte finns tillgänglig är användning av måttliga CYP3A4-hämmare tillåten med noggrann övervakning och godkännande av studieteamet. Substrat av CYP1A2 med smalt terapeutiskt fönster måste också undvikas vita med ZEN003694. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är Faktor Xa-hämmare avråds med tanke på oro för trombocytopeni (dvs rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) och faktor IIa-hämmare (dvs. dabigatran). Heparin med låg molekylvikt är tillåtet. Om patienter inte är villiga att byta till lågmolekylärt heparin måste de få godkännande av studieteamet.
• Allvarlig gastrointestinal blödning inom 3 månader, refraktärt illamående och kräkningar, okontrollerad diarré, känd malabsorption, betydande tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation, användning av matningsslangar, närvaro av dränerande gastrostomisond, annan kronisk gastrointestinal sjukdom och/eller andra situationer som kan förhindra absorption av orala läkemedel M1774 och/eller ZEN003694.

• M1774-begränsningar:

  • Patienter som inte kan avbryta läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 eller CYP1A2.
  • Patienter som inte kan avbryta läkemedel som använder hMATE1- eller hMATE2-K-substrat.