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Test di diverse quantità della combinazione di farmaci M1774 e ZEN-3694 per il trattamento del carcinoma ovarico ed endometriale ricorrente

8 maggio 2026 aggiornato da: National Cancer Institute (NCI)

Uno studio di fase 1B sulla combinazione di ATR (M1774) e inibizione del BET (ZEN00-3694) per sfruttare la perdita di ARID1A nel carcinoma ovarico e endometriale ricorrente

Questo studio di fase Ib testa la sicurezza, gli effetti collaterali e la migliore dose di M1774 quando somministrato con ZEN-3694 nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ed endometriale che si è ripresentato (ricorrente). M1774 e ZEN-3694 possono arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. M1774 e ZEN-3694 combinati insieme hanno dimostrato di essere migliori di entrambi i farmaci da soli nell'uccidere le cellule tumorali ovariche.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare la dose massima tollerata (MTD) e le tossicità dose-limitanti (DLT) per la combinazione di tuvusertib (inibitore ATR [M1774]) e inibitore del bromodominio BET ZEN-3694 (inibitore BET [ZEN003694]) in donne con recidiva carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) a cellule, endometrioide e resistente al platino e carcinoma endometriale a cellule chiare ed endometrioide indipendentemente dallo stato ARID1A (PARTE I).

II. Determinare la sicurezza e la tollerabilità nelle coorti di alterazione patogena ARID1A (ARID1A^MUTATION [MUT]) e ARID1A wildtype (ARID1A^WT) (ARID1A è un biomarcatore integrale) in una fase di espansione (PARTE II).

III. Determinare il cambiamento nell'espressione del biomarcatore farmacodinamico di gammaH2AX (per l'inibizione dell'ATR, biomarcatore integrale) da campioni tumorali pre-trattamento e durante il trattamento nelle coorti di espansione ARID1A ^ MUT e ARID1A ^ WT mediante immunoistochimica (IHC) (PARTE II).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Valutare il cambiamento nell'espressione del biomarcatore farmacodinamico di cmyc (per l'inibizione del BET, biomarcatore integrato) da campioni tumorali pre-trattamento e durante il trattamento nelle coorti di espansione ARID1A^MUT e ARID1A^WT mediante Digital Spatial Profiling (DSP) (PARTE II) .

II. Valutare il cambiamento nell'espressione del biomarcatore farmacodinamico di gammaH2AX (per l'inibizione dell'ATR, biomarcatore integrato) da campioni tumorali pre-trattamento e durante il trattamento nelle coorti di espansione ARID1A ^ MUT e ARID1A ^ WT mediante DSP (PARTE II).

III. Indagare se la proteina ARID1A mediante IHC e DSP è correlata con l'alterazione patogena di ARID1A nei campioni di biopsia tumorale pre-trattamento (PARTE II).

IV. Stimare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi nell'alterazione patogena di ARID1A e nelle coorti di tipo selvatico (PARTE II).

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Valutare la farmacocinetica di ZEN003694 e del suo metabolita attivo, ZEN003791, quando il farmaco viene assunto da solo e in combinazione con M1774, nonché la farmacocinetica di M1774 in combinazione (PARTE I).

II. Valutare se lo stato di alterazione patogena di ARID1A mediante Next Generation Sequencing (NGS) è correlato con la proteina ARID1A mediante IHC utilizzando il tessuto di archivio esistente e valutare retrospettivamente (PARTE I).

III. Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi e valutare se questi correlano con lo stato di alterazione patogena di ARID1A mediante Next Generation Sequencing (NGS) e con la proteina ARID1A mediante IHC (PARTE I).

IV. Nei pazienti con precedente test del tumore somatico mediante Next Generation Sequencing, otterrà risultati e correlerà i profili molecolari (ad es. Alterazione patogena ARID1A, alterazione patogena PIK3CA, amplificazione C-myc, alterazione patogena ATM) con risposta mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST ) 1.1 o CA-125 da Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) (Rustin et al., 2011) (PARTE I).

V. Valutare la farmacocinetica di ZEN003694 e del suo metabolita attivo, ZEN003791, quando il farmaco viene assunto da solo e in combinazione con M1774, nonché la farmacocinetica di M1774 in combinazione (PARTE II).

VI. Valutare se esiste una maggiore risposta complessiva da RECIST 1.1 e CA-125 da GCIG (Rustin et al. 2011) nella coorte di alterazione patogena ARID1A (ARID1A^MUT) rispetto alla coorte di tipo selvatico ARID1A (ARID1A^WT) (PARTE II).

VII. Correlare la farmacodinamica e la farmacocinetica nelle coorti di espansione ARID1A^MUT e ARID1A^WT all'MTD (determinare se i livelli di farmaco influenzano l'impegno e l'espressione del bersaglio del farmaco (ad esempio, gamma [g] H2AX e MYC)) (PARTE II).

VIII. Per stimare la sopravvivenza globale (OS) nell'alterazione patogena di ARID1A rispetto a (vs) coorti di tipo selvatico (PARTE II).

IX. Per identificare i biomarcatori di risposta correleremo ORR e PFS con l'alterazione del gene ARID1A, il livello della proteina ARID1A (IHC e DSP), gammaH2AX (IHC e DSP), C-myc (DSP) e totale (tot) ATM (DSP), e HEXIM1 mediante sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA) (Seq) nelle biopsie tumorali (PARTE II).

X. Esplorare se le biopsie liquide sono un buon surrogato per l'alterazione patogena del tumore ARID1A (PARTE II).

XI. Per valutare se l'espressione di ARID1A cambia nel tempo, confronteremo l'espressione di ARID1A mediante NGS (alterazione genica) e IHC (proteina) utilizzando il tumore d'archivio esistente con i più recenti campioni di biopsia pre-trattamento richiesti per la coorte di espansione della PARTE II (PARTE II).

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di tuvusertib seguito da uno studio di espansione della dose.

I pazienti ricevono tuvusertib e l'inibitore del bromodominio BET ZEN-3694 per via orale (PO) durante lo studio. I pazienti nella fase di aumento della dose dello studio vengono sottoposti anche a elettrocardiografia (ECG) durante lo screening, raccolta di campioni di sangue durante lo studio e raggi X, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) durante lo studio. I pazienti nella fase di espansione della dose dello studio vengono sottoposti anche a ECG durante lo screening, biopsie durante lo screening e durante lo studio, raggi X, TC o risonanza magnetica e raccolta di campioni di sangue durante lo studio.

Dopo il completamento dello studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per 2 anni e poi ogni 6 mesi per 3 anni, o fino al termine dello studio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

65

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Stati Uniti, 30912
        • Reclutamento
        • Augusta University Medical Center
        • Investigatore principale:
          • Sharad A. Ghamande
        • Contatto:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60637
        • Reclutamento
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Katherine C. Kurnit
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Stati Uniti, 52242
        • Reclutamento
        • University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 800-237-1225
        • Investigatore principale:
          • David P. Bender
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48201
        • Reclutamento
        • Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Ira S. Winer
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Stati Uniti, 87106
        • Reclutamento
        • University of New Mexico Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Carolyn Y. Muller
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Reclutamento
        • Cleveland Clinic Foundation
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Peter G. Rose
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
        • Attivo, non reclutante
        • Case Western Reserve University
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
        • Reclutamento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Stati Uniti, 73104
        • Reclutamento
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Lauren E. Dockery
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19107
        • Reclutamento
        • Thomas Jefferson University Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Mitchell I. Edelson
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Reclutamento
        • University of Pennsylvania/Abramson Cancer Center
        • Investigatore principale:
          • Fiona Simpkins
        • Contatto:
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19103
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Stati Uniti, 02905
        • Reclutamento
        • Women and Infants Hospital
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 401-274-1122
        • Investigatore principale:
          • Cara A. Mathews
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
        • Reclutamento
        • Medical College of Wisconsin
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 414-805-3666
        • Investigatore principale:
          • William H. Bradley

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I pazienti devono avere patologicamente confermato:

    • PARTE I: carcinoma ovarico o endometriale ricorrente a cellule chiare (% non specificata di tumore per cellule chiare), carcinoma endometrioide o ovarico o endometriale (% non specificata di tumore per endometrioide) o carcinoma ovarico sieroso di alto grado resistente al platino (NOTA: la malattia resistente al platino è definita come progressione entro <6 mesi dal completamento della terapia a base di platino. La data deve essere calcolata dall'ultima dose somministrata di platino terapia.)
    • PARTE II: carcinoma ovarico ricorrente a cellule chiare o endometrioide di basso grado o carcinoma endometriale ricorrente a cellule chiare o endometrioide di basso grado (% di tumore non specificato per cellule chiare ed endometrioide) con sequenziamento di nuova generazione (NGS) da parte del laboratorio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) per stato ARID1A. Il tumore sarà determinato come alterazione patologica ARID1A o probabile alterazione patologica (Coorte I) o ARID1A wildtype mediante NGS (Coorte II). Il numero di pazienti nella coorte PARTE II con adenocarcinoma endometriale a cellule chiare o endometrioide (EMCA) sarà limitato al 33% (5 pazienti per coorte).
  • Età >= 18
  • Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

  • Trattamento precedente

    • 1-3 precedenti terapie citotossiche

      • NOTA: per HGSOC resistente al platino (PARTE 1) può aver ricevuto fino a 3 precedenti terapie citotossiche dopo aver sviluppato una malattia resistente al platino.
    • Soggetti con carcinoma dell'endometrio endometrioide con instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e/o deficit di proteine ​​di riparazione del mismatch (dMMR) devono aver ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint immunitario.
    • Sarà consentita una precedente terapia ormonale illimitata, terapia mirata (compresa l'immunoterapia) e/o terapia antiangiogenica.

  • Periodi di washout (a causa del rischio di mielosoppressione):

    • Chemioterapia citotossica - 3 settimane.
    • Radioterapia - 2 settimane (NOTA: i pazienti con radiazioni > 25% del midollo osseo NON sono idonei).

  • Stato della malattia:

    • Per la PARTE I, malattia valutabile o malattia misurabile richiesta. NOTA: malattia valutabile: definita come anomalie correlate alla malattia all'imaging radiografico che non soddisfano le definizioni RECIST 1.1 per le lesioni target.
    • Per la PARTE II è richiesta la malattia misurabile secondo RECIST 1.1. I pazienti dovranno sottoporsi a biopsia, che può essere una lesione non bersaglio ma non dovrebbe essere l'unica lesione misurabile RECIST.

NOTA: i pazienti per la PARTE II devono sottoporsi a biopsie tumorali accoppiate. Se al momento della biopsia la biopsia è ritenuta non sicura dalla radiologia interventistica o tentata e non ha successo, i pazienti possono comunque arruolarsi.

  • Emoglobina >= 9 g/dL (in assenza di trasfusione entro 28 giorni prima della somministrazione)
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500 cellule/mm^3
  • Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3
  • Clearance della creatinina (CrCL) calcolata >= 50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault
  • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina = < 3 x ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN istituzionale
  • I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) di classe I o II.
  • Gli effetti di M1774 e ZEN003694 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti BETi sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne in età fertile devono utilizzare un trattamento contraccettivo efficace con M1774 e ZEN003694 e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Le donne devono essere avvisate di non allattare durante l'assunzione di M1774 e ZEN003694 e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento.
  • I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
  • I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra segni di progressione, non assume steroidi e rimane stabile per almeno 1 mese.
  • Il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico per lo studio prima dell'ingresso nello studio e, per i pazienti trattati negli Stati Uniti (USA), l'autorizzazione che consente il rilascio di informazioni sanitarie personali.
  • Solo PARTE II: i partecipanti devono avere uno stato mutazionale noto (tipo selvatico o patogeno o probabile alterazione patogena) per ARID1A mediante sequenziamento di nuova generazione. Questo può essere determinato in base a test locali generati da un test con stato normativo appropriato.
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci orali (capsule e compresse) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto.

  • Pazienti con comorbilità:

    • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
    • Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
    • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
  • Risoluzione di tutte le tossicità della terapia precedente o delle procedure chirurgiche al basale o al grado 1 (ad eccezione dell'ipotiroidismo che richiede farmaci, che deve essersi risolto a Grado =<2), alopecia e altre tossicità considerate clinicamente non significative e/o stabili durante la terapia di supporto come determinato dall'investigatore).

Criteri di esclusione:

  • Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
  • Pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 e/o PI3K.
  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ZEN003694 o M1774 utilizzati nello studio.
  • Pazienti che assumono inibitori della pompa protonica a cui è stata data una ridotta solubilità di M1774 con aumento del pH. Gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
  • Pazienti con QT corretto (QTc) superiore a 450 msec che non si corregge con la correzione delle anomalie elettrolitiche o storia familiare di sindrome del QT lungo.

  • Pazienti con comorbilità attiva grave definita come segue:

    • Nessuna infezione attiva che richieda antibiotici parentali.
    • Malattie ereditarie note caratterizzate da difetti genetici dei meccanismi di riparazione del DNA, tra cui atassia teleangectasia, sindrome da rottura di Nijmegen, sindrome di Werner, sindrome di Bloom, anemia di Fanconi, xeroderma pigmentoso, sindrome di Cockayne e tricotiodistrofia.
  • Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio perché ZEN003694 ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi e M1774 è genotossico in studi non clinici in vivo. I pazienti che interrompono l'allattamento al seno sono idonei per l'arruolamento e non possono riprendere l'allattamento al seno fino a 1 mese di interruzione del trattamento.
  • I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694. Gli inibitori moderati del CYP3A4 devono essere evitati. Se l'alternativa non è disponibile, l'uso di inibitori moderati del CYP3A4 è consentito con un attento monitoraggio e approvazione da parte del team dello studio. Anche i substrati di CYP1A2 con finestra terapeutica ristretta devono essere evitati assumendo ZEN003694. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
  • I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori del fattore Xa sono scoraggiati a causa dei timori per la trombocitopenia (cioè rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibitori del fattore IIa (cioè dabigatran). È consentita l'eparina a basso peso molecolare. Se i pazienti non sono disposti a passare all'eparina a basso peso molecolare, devono ottenere l'approvazione dal team dello studio.
  • Sanguinamento gastrointestinale grave entro 3 mesi, nausea e vomito refrattari, diarrea incontrollata, malassorbimento noto, resezione significativa dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico, uso di sondini per l'alimentazione, presenza di sondino gastrostomico di drenaggio, altra malattia gastrointestinale cronica e/o altre situazioni che possono precludere l'assorbimento dei farmaci orali M1774 e/o ZEN003694.

  • Restrizioni M1774:

    • Pazienti che non possono sospendere farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 o del CYP1A2.
    • Pazienti che non possono interrompere i farmaci che utilizzano substrati hMATE1 o hMATE2-K.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Treatment (tuvusertib, BET bromodomain inhibitor ZEN-3694)
Patients receive tuvusertib PO QD either on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles or days 1-14 of each cycle and BET bromodomain inhibitor ZEN-3694 PO QD on days 1-28 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients in the dose-escalation phase of the trial also undergo collection of blood samples on study, and x-ray, CT, or MRI throughout the trial. Patients in the dose-expansion phase of the trial also undergo biopsies during screening and on study, and x-ray, CT, or MRI, and collection of blood samples throughout the trial.
Procedura: Raccolta di campioni biologici
Sottoponiti al prelievo di campioni di sangue
Altri nomi:
  • Raccolta di campioni biologici
  • Biocampione raccolto
  • Raccolta di campioni
Procedura: Risonanza magnetica
Sottoponiti a risonanza magnetica
Altri nomi:
  • Risonanza magnetica
  • Scansione di immagini a risonanza magnetica
  • Imaging medico, risonanza magnetica/risonanza magnetica nucleare
  • SIG
  • Imaging RM
  • Scansione MRI
  • Imaging NMR
  • RMN
  • Risonanza Magnetica Nucleare
  • Imaging a risonanza magnetica (MRI)
  • sMRI
  • Imaging a risonanza magnetica (procedura)
  • RM strutturale
Droga: BET Inibitore del bromodominio ZEN-3694
Dato PO
Altri nomi:
  • BETi ZEN-3694
  • Zen 3694
  • ZEN-3694
  • ZEN003694
Procedura: Tomografia computerizzata
Sottoponiti a CT
Altri nomi:
  • CT
  • GATTO
  • TAC
  • Tomografia assiale computerizzata
  • Tomografia computerizzata
  • tomografia
  • Tomografia assiale computerizzata (procedura)
  • Scansione tomografia computerizzata (CT).
  • Scansione CAT diagnostica
  • Tipo di servizio di scansione CAT diagnostica
Procedura: Imaging a raggi X
Sottoponiti a una radiografia
Altri nomi:
  • Raggi X convenzionali
  • Radiodiagnostica
  • Imaging medico, raggi X
  • Imaging radiografico
  • Radiografia
  • RG
  • Radiografia statica
  • Raggi X
  • Radiografie su pellicola normale
  • Procedura di imaging radiografico (procedura)
Droga: Tuvusertib
Dato PO
Altri nomi:
  • Inibitore della chinasi ATR M1774
  • M1774
  • M-1774
Procedura: Procedura di biopsia
Sottoporsi a biopsia
Altri nomi:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsia

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità dose-limitanti (DLT) (Parte I)
Lasso di tempo: Entro il primo ciclo di trattamento in studio (fino a 28 giorni)
La DLT è definita come qualsiasi evento avverso considerato possibilmente, probabilmente o sicuramente correlato alla combinazione del farmaco in studio, come valutato dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 5.0 del National Cancer Institute (NCI). Per determinare l'MTD verrà utilizzato un disegno Bayesian Optimal Interval (BOIN) (Yuan et al. 2016). Sarà riassunto per livello di dose.
Entro il primo ciclo di trattamento in studio (fino a 28 giorni)
DLT (Parte II)
Lasso di tempo: Entro i primi 2 cicli di trattamento in studio (fino a 56 giorni)
La DLT è definita come qualsiasi evento avverso considerato possibilmente, probabilmente o sicuramente correlato alla combinazione del farmaco in studio come valutato da NCI CTCAE v5.0. All'interno delle coorti ARID1A, verrà riassunto il numero di pazienti con DLT e gli eventi avversi tabulati utilizzando il grado più alto osservato per ciascuna classificazione per sistemi e organi o termine preferito, utilizzando i criteri CTCAE v5.0 per coorte.
Entro i primi 2 cicli di trattamento in studio (fino a 56 giorni)
Misure per gammaH2AX (PARTE II)
Lasso di tempo: Basale e ciclo 1, giorno 8 (C1D8)
GammaH2AX sarà valutato mediante immunoistochimica (IHC) da campioni tumorali. Verrà riassunto utilizzando statistiche descrittive (ad es. media, deviazione standard, mediana) per coorte e punto temporale di raccolta. I test dei ranghi firmati di Wilcoxon a una coda saranno utilizzati per testare se vi è un cambiamento nell'espressione gammaH2AX nel tumore pre-trattamento rispetto a quello in trattamento nei pazienti che sono stati trattati alla dose raccomandata di fase 2 (RP2D) e hanno una valutazione bio -esemplare per coorte, rispettivamente.
Basale e ciclo 1, giorno 8 (C1D8)
Incidenza di eventi avversi (Parte I e II)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
La frequenza e la gravità degli eventi avversi saranno valutate da CTCAE v5.
Fino a 5 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Misure per c-myc (Parte II)
Lasso di tempo: Basale e C1D8
Sarà valutato mediante Digital Spatial Profiling (DSP) utilizzando campioni tumorali. Verrà riassunto utilizzando statistiche descrittive (ad es. media, deviazione standard, mediana) per coorte, tipo di campione biologico e punto temporale della raccolta. Saranno applicati i test dei ranghi firmati di Wilcoxon a una coda per esaminare se vi è un cambiamento nell'espressione di c-myc nel tumore pre-trattamento rispetto a quello in trattamento nei pazienti che sono stati trattati presso l'RP2D e hanno campioni biologici valutabili per coorte , rispettivamente.
Basale e C1D8
Misure per gammaH2AX (Parte II)
Lasso di tempo: Basale e C1D8
Sarà valutato da DSP utilizzando campioni tumorali. Le analisi saranno eseguite con un approccio simile all'espressione gammaH2AX dell'endpoint primario mediante IHC.
Basale e C1D8
Misurazioni della proteina ARID1A e dello stato di alterazione patogena (Parte II)
Lasso di tempo: Basale, C1D8 e alla progressione
Verranno fornite statistiche riassuntive (ad esempio, media e deviazione standard, mediana) per la proteina ARID1A mediante IHC e DSP nel tumore pre-trattamento per il punteggio a 12 punti (misura delle cellule di colorazione positive per ARID1A mediante IHC) per coorte e stato di mutazione (Khalique e altri, 2018). L'alterazione patogena di ARID1A significa che c'è una perdita della proteina ARID1A come valutato da IHC e DSP. ARID1A wildtype significa che non c'è mutazione ed è presente la proteina ARID1A. La relazione tra la proteina ARID1A e lo stato di alterazione patogena di ARID1A sarà studiata mediante il Wilcoxon rank-sum test.
Basale, C1D8 e alla progressione
Tasso di risposta obiettiva (Parte II)
Lasso di tempo: A 6 mesi
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è definito come la proporzione binomiale di pazienti valutabili con la migliore risposta globale valutata dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 di risposta completa o parziale (CR o PR).
A 6 mesi
Sopravvivenza libera da progressione (Parte II)
Lasso di tempo: Dall'ingresso nello studio al momento della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, o alla data dell'ultimo contatto se non si è verificata né progressione né decesso, valutato a 6 mesi
La sopravvivenza libera da progressione a sei mesi (PFS) è definita come la proporzione binomiale di pazienti valutabili che sopravvivono senza documentazione di progressione della malattia (RECIST 1.1) almeno 6 mesi dopo l'inizio dello studio.
Dall'ingresso nello studio al momento della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, o alla data dell'ultimo contatto se non si è verificata né progressione né decesso, valutato a 6 mesi

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Misurazioni per la proteina ARID1A (Parte I)
Lasso di tempo: Linea di base
Lo stato di ARID1A ei profili molecolari saranno tabulati retrospettivamente.
Linea di base
Tasso di risposta obiettiva (Parte I)
Lasso di tempo: A 6 mesi
A 6 mesi
Sopravvivenza libera da progressione (Parte I)
Lasso di tempo: Dall'ingresso nello studio al momento della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, o alla data dell'ultimo contatto se non si è verificata né progressione né decesso, valutato a 6 mesi
Dall'ingresso nello studio al momento della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, o alla data dell'ultimo contatto se non si è verificata né progressione né decesso, valutato a 6 mesi
Misure del profilo molecolare del biomarcatore (Parte I)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Valuterà i profili mediante Next Generation Sequencing dal tumore somatico, correlerà altre alterazioni molecolari (ad es. PIK3CA, C-Myc) con la risposta di RECIST 1.1 e CA-125 da Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
Fino a 5 anni
Misurazioni della farmacocinetica del sangue per ZEN003694 e ZEN003791 quando effettuate da sole o con M1774 (Parte II)
Lasso di tempo: C1D1 (pre-dose e 2 ore); C1D8 (2 ore)
Verrà riassunto utilizzando statistiche descrittive per livello di dose e tecniche di modelli non lineari.
C1D1 (pre-dose e 2 ore); C1D8 (2 ore)
Correlazione del tasso di risposta obiettiva, della risposta CA-125 e della sopravvivenza globale (OS) con lo stato di alterazione patogena di ARID1A (Parte II)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
La risposta tumorale obiettiva (risposta completa o parziale) di RECIST 1.1 e GCIG CA-125 sarà tabulata per coorte, rispettivamente, e la proporzione di pazienti con risposta sarà stimata e confrontata tra le due coorti mediante il test esatto di Fisher.
Fino a 5 anni
Correlazione delle misurazioni per PK e farmacodinamica (ad esempio, gH2AX e MYC) (Parte II)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Statistiche descrittive o approcci di modellazione mista possono essere utilizzati per esplorare le corrispondenti associazioni di biomarcatori farmacodinamici con la concentrazione plasmatica di PK per ZEN003694.
Fino a 5 anni
Misurazioni per stato genetico ARID1A, livello proteico ARID1A, gammaH2AX, c-myc, ATM totale, HEXIM1
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Valuterà il livello di proteina ARID1A (IHC e DSP), gammaH2AX (IHC e DSP), c-myc (DSP), ATM totale (DSP), HEXIM1 mediante sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNASeq) nelle biopsie tumorali e correlazione con il tasso di risposta obiettivo, e sopravvivenza libera da progressione. Saranno esplorati dal coefficiente di correlazione di Spearman, rispettivamente.
Fino a 5 anni
Correlazione dell'alterazione del gene ARID1A nell'acido desossiribonucleico tumorale libero circolante (ctDNA) con lo stato genetico del tumore ARID1A e l'espressione proteica
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Verranno fornite statistiche riassuntive per lo stato genetico di ARID1A da campioni di sangue pre-trattamento e le associazioni di esso con lo stato genetico di ARID1A tumorale e l'espressione proteica da biopsie pre-trattamento e la risposta obiettiva del tumore saranno esplorate con metodi non parametrici appropriati, ad es. , Metodi dei coefficienti di correlazione di Spearman per dati di tipo ordinale.
Fino a 5 anni
Misure per l'espressione di ARID1A
Lasso di tempo: Al pretrattamento
Sarà valutato mediante NGS (alterazione genica) e IHC dal tumore archiviato e confrontato con la biopsia pre-trattamento più recente. Lo stato genetico e la proteina ARID1A nel tumore d'archivio e la biopsia pre-trattamento più recente saranno riassunti nel tempo e i cambiamenti corrispondenti saranno esplorati utilizzando i test dei ranghi firmati di Wilcoxon o metodi di misure ripetute.
Al pretrattamento
Misurazioni della farmacocinetica ematica (PK) per ZEN003694 e ZEN003791 (Parte I)
Lasso di tempo: C1D1 (pre-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 e 8 ore [ore]); C1D8 (pre-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 e 8 ore)
Gli endpoint farmacocinetici (area sotto la curva [AUC], concentrazione massima [Cmax] e rapporto metabolico di ZEN003694 e del metabolita attivo ZEN003791 e M1774) saranno riepilogati utilizzando statistiche descrittive per livello di dose.
C1D1 (pre-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 e 8 ore [ore]); C1D8 (pre-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 e 8 ore)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Collaboratori

NRG Oncology

Investigatori

  • Investigatore principale: Fiona Simpkins, NRG Oncology

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 dicembre 2023

Completamento primario (Stimato)

30 aprile 2026

Completamento dello studio (Stimato)

30 aprile 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 luglio 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 luglio 2023

Primo Inserito (Effettivo)

18 luglio 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 maggio 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 maggio 2026

Ultimo verificato

1 maggio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCI-2023-03408 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180868 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • NRG-GY031 (Altro identificatore: CTEP)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

NCI si impegna a condividere i dati in conformità con la politica NIH. Per maggiori dettagli su come vengono condivisi i dati della sperimentazione clinica, accedere al collegamento alla pagina della politica di condivisione dei dati NIH.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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