Testování různých množství kombinace léků M1774 a ZEN-3694 pro léčbu recidivující rakoviny vaječníků a endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzeno:

  • ČÁST I: Recidivující světlobuněčný ovariální nebo endometriální karcinom (nespecifikované % tumoru pro čisté buňky), endometrioidní ovariální nebo endometriální karcinom (nespecifikované % tumoru pro endometrioid) nebo platinum rezistentní vysoce kvalitní serózní ovariální karcinom (POZNÁMKA: platina-rezistentní onemocnění je definováno jako progrese do < 6 měsíců od ukončení léčby na bázi platiny. Datum by se mělo vypočítat od poslední podané dávky léčby platinou.)
  • ČÁST II: Recidivující světlobuněčný nebo endometrioidní karcinom vaječníku nízkého stupně nebo recidivující světlobuněčný nebo endometrioidní endometrioidní karcinom nízkého stupně (nespecifikované % nádoru pro čisté buňky a endometrioid) se sekvenováním nové generace (NGS) schválenou laboratoří Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) pro stav ARID1A. Nádor bude určen jako patologická změna ARID1A nebo pravděpodobná patologická změna (Kohorta I) nebo divoký typ ARID1A pomocí NGS (Kohorta II). Počet pacientek v kohortě ČÁSTI II se světlobuněčným nebo endometrioidním adenokarcinomem endometria (EMCA) bude omezen na 33 % (5 pacientek na kohortu).
• Věk >= 18
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Předchozí léčba

  • 1-3 předchozí cytotoxické terapie

    • POZNÁMKA: U rezistence na platinu mohl HGSOC (ČÁST 1) podstoupit až 3 předchozí cytotoxické terapie po rozvoji onemocnění rezistentního na platinu.
  • Subjekty s endometrioidním karcinomem endometria s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) a/nebo s deficitem chybného opravného proteinu (dMMR) musely předtím dostat inhibitor imunitního kontrolního bodu.
  • Bude povolena neomezená předchozí hormonální léčba, cílená léčba (včetně imunoterapie) a/nebo antiangiogenní léčba.

• Vymývací období (kvůli riziku myelosuprese):

  • Cytotoxická chemoterapie - 3 týdny.
  • Radiační terapie – 2 týdny (POZNÁMKA: pacienti s ozářením > 25 % kostní dřeně NEJSOU způsobilí).

• Stav onemocnění:

  • Pro ČÁST I je vyžadována hodnotitelná nemoc nebo měřitelná nemoc. POZNÁMKA: hodnotitelné onemocnění: definováno jako abnormality související s onemocněním na radiografickém zobrazení, které nesplňují definice RECIST 1.1 pro cílové léze.
  • Pro ČÁST II je vyžadováno měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Pacienti budou muset podstoupit biopsii, což může být necílová léze, ale neměla by být jedinou RECIST měřitelnou lézí.

POZNÁMKA: Pacienti pro ČÁST II musí podstoupit párové biopsie nádoru. Pokud je v době biopsie biopsie považována za nebezpečnou na základě intervenční radiologie nebo se o ni pokusila a je neúspěšná, pacienti se přesto mohou zapsat.

• Hemoglobin >= 9 g/dl (při absenci transfuze do 28 dnů před podáním dávky)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500 buněk/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3
• Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu =< 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x institucionální ULN
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association (NYHA) třídy I nebo II.
• Účinky M1774 a ZEN003694 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jsou látky BETi známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy s reprodukčním potenciálem by měly používat účinnou antikoncepční léčbu pomocí M1774 a ZEN003694 a to po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce. Ženám je třeba doporučit, aby během užívání M1774 a ZEN003694 a 1 měsíc po ukončení léčby nekojily.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese, nemají steroidy a jsou stabilní po dobu alespoň 1 měsíce.
• Pacient nebo zákonně zmocněný zástupce musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii a v případě pacientů léčených ve Spojených státech (USA) povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.
• Pouze ČÁST II: Účastníci musí mít známý mutační stav (divoký typ nebo patogenní nebo pravděpodobně patogenní změna) pro ARID1A pomocí sekvenování nové generace. To lze určit podle místního testování generovaného testem s příslušným regulačním statusem.
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky (kapsle a tablety), aniž by je museli žvýkat, lámat, drtit, otevírat nebo jinak měnit složení přípravku.

• Pacienti s komorbiditami:

  • Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
  • U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
  • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Ústup všech toxicit předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 (kromě hypotyreózy vyžadující medikaci, která musí vymizet na stupeň =< 2), alopecie a dalších toxicit považovaných za klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory ATR, ATM, CHK, BET, EZH2 a/nebo PI3K.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ZEN003694 nebo M1774 použité ve studii.
• Pacienti užívající inhibitory protonové pumpy dostávali sníženou rozpustnost M1774 se zvýšeným pH. Inhibitory protonové pumpy musí být vysazeny 7 dní před zahájením studie.
• Pacienti s korigovaným QT (QTc) delším než 450 ms, který se nekoriguje s úpravou elektrolytových abnormalit nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT.

• Pacienti s těžkou aktivní komorbiditou definovanou takto:

  • Žádná aktivní infekce vyžadující rodičovská antibiotika.
  • Známá dědičná onemocnění charakterizovaná genetickými defekty mechanismů opravy DNA, včetně ataxie telangiektázie, syndromu zlomu Nijmegen, Wernerova syndromu, Bloomova syndromu, Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum, Cockaynova syndromu a trichothiodystrofie.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ZEN003694 má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky a M1774 je genotoxický v in vivo neklinických studiích. Pacientky, které přeruší kojení, jsou způsobilé pro zařazení a mohou pokračovat v kojení až po 1 měsíci bez léčby.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694. Je třeba se vyhnout středně silným inhibitorům CYP3A4. Pokud alternativa není k dispozici, je povoleno použití středně silných inhibitorů CYP3A4 za pečlivého sledování a schválení studijním týmem. Substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým oknem se také musí vyvarovat bílého užívání ZEN003694. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory faktoru Xa, jsou odrazováni kvůli obavám z trombocytopenie (tj. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) a inhibitorů faktoru IIa (tj. dabigatran). Je povolen nízkomolekulární heparin. Pokud pacienti nejsou ochotni přejít na nízkomolekulární heparin, musí získat souhlas studijního týmu.
• Závažné gastrointestinální krvácení do 3 měsíců, refrakterní nauzea a zvracení, nekontrolovaný průjem, známá malabsorpce, významná resekce tenkého střeva nebo operace bypassu žaludku, použití sond pro výživu, přítomnost drenážní gastrostomické sondy, jiné chronické gastrointestinální onemocnění a/nebo jiné situace, které mohou zabránit absorpci perorálních léků M1774 a/nebo ZEN003694.

• Omezení M1774:

  • Pacienti, kteří nemohou vysadit léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 nebo CYP1A2.
  • Pacienti, kteří nemohou vysadit léky, které používají substráty hMATE1 nebo hMATE2-K.