Testen van verschillende hoeveelheden van de combinatie van geneesmiddelen M1774 en ZEN-3694 voor de behandeling van recidiverende eierstok- en endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten pathologisch bevestigd hebben:

  • DEEL I: Recidiverend ovarium- of endometriumcarcinoom met heldere cellen (niet gespecificeerd % tumor voor clear cell), endometrioïde ovarium- of endometriumcarcinoom (niet gespecificeerd % tumor voor endometrioïde), of platinaresistent hooggradig sereus ovariumcarcinoom (OPMERKING: platinaresistente ziekte wordt gedefinieerd als progressie binnen < 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde therapie. De datum moet worden berekend op basis van de laatst toegediende dosis platinatherapie.)
  • DEEL II: Recidiverend clear cell of laaggradig endometrioïde ovariumcarcinoom of recidiverend clear cell of laaggradig endometrioïde endometriumcarcinoom (niet gespecificeerd % tumor voor clear cell en endometrioïde) met Next Generation Sequencing (NGS) door Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) goedgekeurd laboratorium voor ARID1A-status. Tumor zal worden bepaald als ARID1A pathologische verandering of waarschijnlijke pathologische verandering (Cohort I) of ARID1A wildtype door NGS (Cohort II). Het aantal patiënten in DEEL II-cohort met clear cell of endometrioïde endometriumadenocarcinoom (EMCA) wordt beperkt tot 33% (5 patiënten per cohort).
• Leeftijd >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van =< 2

• Voorafgaande behandeling

  • 1-3 eerdere cytotoxische therapieën

    • OPMERKING: Voor platina-resistent HGSOC (DEEL 1) kan tot 3 eerdere cytotoxische therapieën zijn ontvangen na het ontwikkelen van een platina-resistente ziekte.
  • Proefpersonen met microsatellite instability-high (MSI-H) en/of mismatch repair protein deficient (dMMR) endometrioïde endometriumkanker moeten eerder een immuuncontrolepuntremmer hebben gekregen.
  • Onbeperkte voorafgaande hormonale therapie, gerichte therapie (inclusief immunotherapie) en/of antiangiogene therapie is toegestaan.

• Wash-out-periodes (vanwege het risico op myelosuppressie):

  • Cytotoxische chemotherapie - 3 weken.
  • Bestraling - 2 weken (LET OP: patiënten met bestraling tot > 25% van het beenmerg komen NIET in aanmerking).

• Ziektestatus:

  • Voor DEEL I, evalueerbare ziekte of meetbare ziekte vereist. OPMERKING: evalueerbare ziekte: gedefinieerd als ziektegerelateerde afwijkingen op radiografische beeldvorming die niet voldoen aan de RECIST 1.1-definities voor doellaesies.
  • Voor DEEL II is meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 vereist. Patiënten moeten een biopsie ondergaan, wat een niet-doellaesie kan zijn, maar niet de enige meetbare RECIST-laesie zou moeten zijn.

OPMERKING: Patiënten voor DEEL II moeten gepaarde tumorbiopten ondergaan. Als de biopsie op het moment van de biopsie onveilig wordt geacht door interventionele radiologie of een poging daartoe en niet succesvol is, kunnen patiënten zich toch inschrijven.

• Hemoglobine >= 9 g/dL (bij afwezigheid van transfusie binnen 28 dagen voorafgaand aan dosering)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500 cellen/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000 cellen/mm^3
• Berekende creatinineklaring (CrCL) van >= 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een bilirubineniveau hebben =< 3 x ULN kunnen worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 3 x institutionele ULN
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen moeten vallen onder de New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie van klasse I of II.
• De effecten van M1774 en ZEN003694 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BETi-middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken met M1774 en ZEN003694 en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Vrouwen moet worden geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van M1774 en ZEN003694 en gedurende 1 maand na stopzetting van de behandeling.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont, geen steroïden meer heeft en stabiel is gedurende ten minste 1 maand.
• De patiënt of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet voorafgaand aan deelname aan de studie studiespecifieke geïnformeerde toestemming geven en, voor patiënten die in de Verenigde Staten (VS) worden behandeld, toestemming geven voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
• Alleen DEEL II: Deelnemers moeten een bekende mutatiestatus hebben (wildtype of pathogene of waarschijnlijke pathogene verandering) voor ARID1A door Next-Generation Sequencing. Dit kan worden bepaald aan de hand van lokale tests die zijn gegenereerd door een assay met de juiste wettelijke status.
• Patiënten moeten orale medicatie (capsules en tabletten) kunnen doorslikken zonder te kauwen, te breken, te pletten, te openen of de formulering van het product op een andere manier te veranderen.

• Patiënten met comorbiditeit:

  • Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
  • Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de virale last van HBV ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Verdwijning van alle toxiciteiten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot baseline of graad 1 (behalve hypothyreoïdie die medicatie vereist, die moet zijn verdwenen tot graad =< 2), alopecia en andere toxiciteiten die als klinisch niet-significant en/of stabiel worden beschouwd bij ondersteunende therapie zoals bepaald door de onderzoeker).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten die eerder ATR-, ATM-, CHK-, BET-, EZH2- en/of PI3K-remmers hebben gekregen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 of M1774 gebruikt in onderzoek.
• Patiënten die protonpompremmers gebruikten, kregen een verminderde oplosbaarheid van M1774 met een verhoogde pH. Protonpompremmers moeten 7 dagen voor aanvang van de proef worden stopgezet.
• Patiënten met gecorrigeerde QT (QTc) van meer dan 450 msec die niet corrigeert met correctie van elektrolytafwijkingen of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

• Patiënten met ernstige, actieve comorbiditeit als volgt gedefinieerd:

  • Geen actieve infectie die ouderlijke antibiotica vereist.
  • Bekende erfelijke ziekten die worden gekenmerkt door genetische defecten van DNA-reparatiemechanismen, waaronder ataxia telangiëctasie, het Nijmeegse breuksyndroom, het syndroom van Werner, het Bloom-syndroom, Fanconi-anemie, xeroderma pigmentosum, het Cockayne-syndroom en trichothiodystrofie.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ZEN003694 mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft en M1774 genotoxisch is in niet-klinische in vivo onderzoeken. Patiënten die stoppen met borstvoeding komen in aanmerking voor inschrijving en mogen pas na 1 maand stoppen met de behandeling de borstvoeding hervatten.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 worden stopgezet. Matige remmers van CYP3A4 moeten worden vermeden. Als er geen alternatief beschikbaar is, is het gebruik van matige CYP3A4-remmers toegestaan ​​met zorgvuldige controle en goedkeuring door het onderzoeksteam. Substraten van CYP1A2 met een smal therapeutisch venster moeten ook worden vermeden door ZEN003694 in te nemen. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die factor Xa-remmers zijn, worden afgeraden vanwege bezorgdheid over trombocytopenie (d.w.z. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) en factor IIa-remmers (d.w.z. dabigatran). Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan. Als patiënten niet bereid zijn om over te stappen op laagmoleculaire heparine, moeten ze toestemming krijgen van het onderzoeksteam.
• Ernstige gastro-intestinale bloeding binnen 3 maanden, refractaire misselijkheid en braken, ongecontroleerde diarree, bekende malabsorptie, significante dunnedarmresectie of maagbypassoperatie, gebruik van voedingssondes, aanwezigheid van drainage-gastrostomiesonde, andere chronische gastro-intestinale aandoeningen en/of andere situaties die kunnen absorptie van orale medicatie M1774 en/of ZEN003694 voorkomen.

• M1774-beperkingen:

  • Patiënten die niet kunnen stoppen met geneesmiddelen die sterke CYP3A4- of CYP1A2-remmers zijn.
  • Patiënten die niet kunnen stoppen met geneesmiddelen die hMATE1- of hMATE2-K-substraten gebruiken.