Effekt, sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av ZYIL1 hos pasienter med amyotrofisk lateral sklerose

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og/eller kvinnelige pasienter i alderen 18 til 80 år (inkludert ved screening).
2. Diagnose av sannsynlig eller sikker ALS, i henhold til den reviderte versjonen av El Escorial World Federation of Neurology-kriteriene. Se vedlegg III - El Escorial Criteria.
3. Tid siden debut av første symptom på ALS ≤9 måneder
4. Slow Vital Capacity (SVC) ≥ 50 % av den anslåtte verdien
5. Kunne svelge studiekapslene under studien
6. Enten som for øyeblikket ikke får riluzol eller på en stabil dose riluzol i minst 4 uker før screeningbesøket. Deltakere som får riluzol forventes å forbli på samme dose gjennom hele studiens varighet
7. Enten får du ikke edaravone for øyeblikket eller på edaravonbehandling. Deltakere som får edaravon må ha fullført minst 1 behandlingssyklus før screeningbesøket og forventes å fortsette med stabil dose edaravonbehandling gjennom hele studiens varighet.

8. Kvinnelige pasienter må være ikke-gravide, ikke-ammende og kvinner i fertil alder/seksuelt aktive kvinner, med mindre de er kirurgisk sterile (minst 6 måneder før studiemedikamentadministrasjon) eller postmenopausale* i minst 12 måneder på rad, må godta bruk adekvat prevensjon (hormonelle prevensjonsmidler [kombinert østrogen og gestagen oral prevensjon, plaster, prevensjonsvaginal ring, injiserbart gestagen og implantater] eller prevensjonssubdermale implantater eller perkutane prevensjonsplaster eller intrauterin enhet [IUD] eller intrauterint system [IUS]; vasektomi og tubal ligasjons- eller barrieremetode for prevensjon; kvinnelig kondom med spermicid, cervical cap, diafragma med spermicid, prevensjonssvamp), absolutt seksuell avholdenhet, bruk av kondom med spermicid av seksuell partner eller sterilt [minst 6 måneder før studiemedisinadministrasjon], under studien og opptil 32 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

   *Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, >45 år, i fravær av hormonbehandling).

9. Alle mannlige pasienter bør unngå å bli far til et barn ved enten ekte avholdenhet, hormonell eller barrieremetode (f.eks. mannlig kondom med mellomgulv, mannlig kondom med cervikal hette) eller med sin seksuelle partner bruk av effektive prevensjonsmidler gjennom og til 92 dager etter administrering av den siste dosen. De må ikke donere sæd i minst 92 dager etter siste dose studiemedisin.
10. Evne til å gi skriftlig informert samtykke og være i samsvar med tidsplanen for protokollvurderinger. Ved analfabeter vil det bli innhentet tommelavtrykk av pasientene sammen med signaturen til det upartiske vitnet eller den lovlig autoriserte representanten (LAR) på samtykkeskjemaet før pasientens deltakelse i forsøket. Dato for ALS-symptom debut. For formålet med denne studien vil datoen for symptomdebut bli definert som den datoen personen først hadde symptomer på sykdommen, dvs. svakhet. For å være kvalifisert for denne studien, må datoen for symptomdebut ikke være større enn nøyaktig 9 måneder før datoen for screeningbesøket.

Ekskluderingskriterier:

1. Med betydelig kognitiv svikt, psykiatrisk sykdom, annen nevrodegenerativ lidelse (f.eks. Parkinsons sykdom eller AD), rusmisbruk andre årsaker til nevromuskulær svakhet, eller enhver annen tilstand som ville gjøre deltakerne uegnet til å delta i studien eller kunne forstyrre vurdering eller fullføring studien etter etterforskerens mening.
2. Anamnese med nylig alvorlig infeksjon (f.eks. lungebetennelse, septikemi) innen 4 uker etter screeningbesøket; infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler innen 4 uker etter screening; eller kronisk bakteriell infeksjon (som tuberkulose) som anses som uakseptabel i henhold til etterforskerens vurdering
3. Med aktiv herpes zoster-infeksjon innen 2 måneder før screeningbesøket
4. En dokumentert historie med selvmordsforsøk innen 6 måneder før screeningbesøket, eller etter etterforskerens vurdering er i faresonen for et selvmordsforsøk
5. Historie med ustabil eller alvorlig hjerte-, lunge-, onkologisk, lever- eller nyresykdom eller en annen medisinsk signifikant sykdom enn ALS som utelukker deres trygge deltakelse i denne studien
6. Deltakere som er gravide eller for tiden ammer
7. En kjent historie med allergi mot alle ingrediensene i ZYIL1
8. Pasienter som samtidig tar medisiner innen 7 dager eller 5 halveringstider av medisinen (avhengig av hva som er lengst) før første dose av studiemedisinen til slutten av studien, som er substrat for CYP1A2-enzymer (f.eks. alosetron, koffein, duloksetin, melatonin , ramelteon, tasimelteon, tizanidin etc.) og CYP2B6-enzymer (f.eks. bupropion, efavirenz etc.).
9. Bruk av steroider, kolkisin eller anti-IL-1-hemmere innen 7 dager eller 5 halveringstider av medisinen (avhengig av hva som er lengst) før første dose av studiemedikamentadministrering.
10. Bruk av undersøkelseslegemidler samtidig eller innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst), før første dose av studielegemiddeladministrering.
11. Enhver klinisk signifikant og/eller laboratoriemessig signifikant verdi eller annen ustabilitet som ville hindre pasienten i å delta i studien som bestemt av etterforskeren.
12. Fikk en levende vaksine innen 14 dager før screeningbesøket eller planla å motta under studien
13. Deltakere som har mottatt stamcelle- eller genterapi for ALS på noe tidspunkt tidligere

14. Enhver av følgende laboratorieverdier ved screening

    • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >3,0 × øvre normalgrense (ULN)
    • Bilirubin >1,5 × ULN med mindre deltakeren har dokumentert Gilbert syndrom (isolert bilirubin >1,5 × ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin er <35%)
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet <60 ml/min/1,73 m2 (endring av diett ved nyresykdom [MDRD])
15. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) > 450 msek ved screening.
16. Kontraindikasjoner for lumbalpunksjon inkludert men ikke begrenset til lumbal skoliose, koagulopati, infeksjon på punkteringsstedet, bruk av antikoagulantia ved studieregistrering.
17. Deltaker med anfallsforstyrrelse eller historie med anfall innen 6 måneder.
18. Kirurgi innen de siste 3 månedene eller planlagt større operasjon innen de neste 3 månedene fra datoen for screening (annet enn mindre kosmetisk kirurgi og mindre tannkirurgi).
19. Bruk eller tiltenkt bruk av medisiner/produkter som er kjent for å endre legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller eliminasjonsprosesser, inkludert johannesurt, innen 4 uker før mottak av studiemedikamentet og frem til slutten av studien. Bruk av slike medisiner vil bli vurdert fra sak til sak i henhold til vurderingen fra etterforskeren og/eller den uavhengige medisinske overvåkeren.
20. Bruk av grapefrukt eller lignende stoffer (Sevilla-appelsiner eller syltetøy, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pomelo, eksotiske sitrusfrukter eller fruktjuicer) innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet til siste doseadministrasjon.
21. Donasjon av blod eller blodprodukter innen 3 måneder før screening.
22. Anamnese med, eller positiv screeningtest for, hepatitt C-infeksjon (definert som positiv for hepatitt C-virusantistoff), hepatitt B-infeksjon (definert som positiv for hepatitt B-overflateantigen), eller humant immunsviktvirus I eller II.
23. Bruk eller tiltenkt bruk av reseptfrie (vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater) eller reseptbelagte medisiner innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før du mottar studiemedikamentet, med unntak av hormonsubstitusjonsterapi og terapier for kroniske stabile sykdommer som har vært stabile i minst 30 dager før screening og frem til dag 1, med mindre etterforskeren anser det som akseptabelt.
24. Manglende evne til å bli venepunktur eller tolerere venepunktur.