ZYIL1 在肌萎缩侧索硬化症患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和药效学

纳入标准：

1. 年龄在 18 岁至 80 岁之间（包括筛查时）的男性和/或女性患者。
2. 根据埃尔埃斯科里亚尔世界神经病学联合会标准的修订版，诊断可能或明确的 ALS。 请参阅附录 III - 埃斯科里亚尔标准。
3. 自 ALS 首次症状出现以来的时间≤9 个月
4. 慢肺活量 (SVC) ≥ 预测值的 50%
5. 能够在研究期间吞咽研究胶囊
6. 目前未接受利鲁唑治疗或在筛选访视前至少 4 周服用稳定剂量的利鲁唑。 接受利鲁唑的参与者预计在整个研究期间保持相同的剂量
7. 目前未接受依达拉奉或正在接受依达拉奉治疗。 接受依达拉奉的参与者必须在筛选访视前完成至少 1 个周期的治疗，并预计在整个研究期间继续接受稳定剂量的依达拉奉治疗。

8. 女性患者必须是非妊娠、非哺乳期和有生育能力的女性/性活跃的女性，除非接受手术绝育（在研究药物给药前至少 6 个月）或绝经后*至少连续 12 个月，否则必须同意使用适当的避孕措施（激素避孕药[雌激素和孕激素复方口服避孕药、贴片、避孕阴道环、可注射孕激素和埋植剂]或皮下埋植剂或经皮避孕贴片或宫内节育器 [IUD] 或宫内节育系统 [IUS]；输精管结扎术和输卵管结扎术结扎或屏障避孕方法；含有杀精剂的女用避孕套、宫颈帽、含有杀精剂的隔膜、避孕海绵）、绝对禁欲、性伴侣使用含有杀精剂的避孕套或无菌[在研究药物给药前至少 6 个月]，研究期间以及最后一次服用研究药物后 32 天内。

   *绝经后定义为具有适当临床特征的 12 个月自发性闭经（例如，年龄适当，> 45 岁，在没有激素替代治疗的情况下）。

9. 所有男性患者应通过真正的禁欲、激素或屏障方法（例如，带隔膜的男用避孕套、带宫颈帽的男用避孕套）或与其性伴侣在整个给药期间和直至给药 92 天期间使用有效的避孕方法来避免生育孩子。最后一剂。 在最后一剂研究药物后至少 92 天内不得捐献精子。
10. 能够提供书面知情同意书并遵守方案评估时间表。 对于文盲患者，在患者参与试验之前，将获得患者的拇指印模以及公正证人或合法授权代表 (LAR) 在同意书上的签名。ALS 症状出现的日期。 出于本研究的目的，症状出现的日期将被定义为受试者首次出现疾病症状（即虚弱）的日期。 为了符合本研究的资格，症状出现日期必须不晚于筛选访视日期之前 9 个月。

排除标准：

1. 患有严重认知障碍、精神疾病、其他神经退行性疾病（例如帕金森病或 AD）、药物滥用、其他导致神经肌肉无力的原因，或任何其他使参与者不适合参加研究或可能干扰评估或完成的状况研究者认为该研究。
2. 筛查访视后 4 周内近期有严重感染史（例如肺炎、败血症）；筛查后 4 周内需要住院治疗或需要静脉注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的感染；或根据研究者的判断认为不可接受的慢性细菌感染（例如结核病）
3. 筛查访视前 2 个月内患有活动性带状疱疹感染
4. 在筛查访视前 6 个月内有记录的自杀未遂史，或根据研究者的判断，有自杀未遂的风险
5. 不稳定或严重的心脏、肺、肿瘤、肝脏或肾脏疾病或除 ALS 之外的其他医学上重大疾病的病史，妨碍他们安全参与本研究
6. 怀孕或正在哺乳的参与者
7. 已知对 ZYIL1 任何成分过敏史
8. 患者在首次给予研究药物之前的 7 天或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内服用伴随药物直至研究结束，这些药物是 CYP1A2 酶的底物（例如阿洛司琼、咖啡因、度洛西汀、褪黑激素） 、雷美琼、他司美琼、替扎尼定等）和 CYP2B6 酶（例如安非他酮、依非韦伦等）。
9. 在首次给予研究药物之前，在药物的 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何类固醇、秋水仙碱或抗 IL-1 抑制剂。
10. 在首次给予研究药物之前，同时或在 4 周内或 5 个半衰期（以较长者为准）使用任何研究药物。
11. 任何具有临床意义和/或实验室意义的值或其他不稳定性，将阻止患者参与研究者确定的研究。
12. 在筛选访视前 14 天内接种过活疫苗或计划在研究期间接种
13. 过去任何时间接受过 ALS 干细胞或基因治疗的参与者

14. 筛选时出现以下任何实验室值

    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) >3.0 × 正常上限 (ULN)
    • 胆红素 >1.5 × ULN，除非参与者有吉尔伯特综合征记录（如果胆红素是分级的并且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5 × ULN 是可以接受的）
    • 估计肾小球滤过率 <60 mL/min/1.73 m2（肾病饮食调整 [MDRD]）
15. 筛选时使用弗里德里西亚方法 (QTcF) 根据心率校正 QT 间期 > 450 毫秒。
16. 腰椎穿刺的禁忌症包括但不限于腰椎侧凸、凝血功能障碍、穿刺部位感染、研究入组时使用抗凝剂。
17. 患有癫痫症或 6 个月内有癫痫病史的参与者。
18. 自筛选之日起过去 3 个月内进行过手术或计划在未来 3 个月内进行过大手术（小型整容手术和小型牙科手术除外）。
19. 在接受研究药物前 4 周内至研究结束前使用或预期使用任何已知会改变药物吸收、代谢或消除过程的药物/产品，包括圣约翰草。 将根据研究者和/或独立医疗监察员的意见，根据具体情况考虑使用此类药物。
20. 在第一次服用研究药物之前 7 天内使用葡萄柚或类似物质（塞维利亚橙子或果酱、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、柚子、异国柑橘类水果或果汁）直至最后一次给药。
21. 筛查前 3 个月内捐献过血液或血液制品。
22. 有丙型肝​​炎感染史（定义为丙型肝炎病毒抗体阳性）、乙型肝炎感染（定义为乙型肝炎表面抗原阳性）或人类免疫缺陷病毒 I 型或 II 型，或筛查结果呈阳性。
23. 在接受研究药物之前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用或预期使用任何非处方药（维生素、矿物质和植物治疗/草药/植物衍生制剂）或处方药，并且激素替代疗法和在筛选前至少 30 天至第 1 天稳定的慢性疾病疗法除外，除非研究者认为可以接受。
24. 无法进行静脉穿刺或无法耐受静脉穿刺。