Werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van ZYIL1 bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en/of vrouwelijke patiënten tussen 18 en 80 jaar (inclusief bij screening).
2. Diagnose van waarschijnlijke of definitieve ALS, volgens de herziene versie van de criteria van de El Escorial World Federation of Neurology. Zie bijlage III - El Escorial-criteria.
3. Tijd sinds het begin van het eerste symptoom van ALS ≤9 maanden
4. Langzame vitale capaciteit (SVC) ≥ 50% van de voorspelde waarde
5. Tijdens de studie de studiecapsules kunnen doorslikken
6. Ofwel krijgt u momenteel geen riluzol of u gebruikt een stabiele dosis riluzol gedurende ten minste 4 weken vóór het screeningsbezoek. Van deelnemers die riluzol krijgen, wordt verwacht dat ze gedurende de hele studie dezelfde dosis blijven gebruiken
7. Ofwel krijgt u momenteel geen edaravone of wordt u met edaravone behandeld. Deelnemers die edaravone krijgen, moeten ten minste 1 behandelingscyclus hebben voltooid vóór het screeningsbezoek en er wordt verwacht dat ze de behandeling met een stabiele dosis edaravone gedurende de hele studie voortzetten.

8. Vrouwelijke patiënten moeten niet-zwanger zijn, geen borstvoeding geven en vrouwen in de vruchtbare leeftijd/seksueel actieve vrouwen, tenzij chirurgisch steriel (minstens 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) of postmenopauzale* gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, moeten ermee instemmen geschikte anticonceptie gebruiken (hormonale anticonceptiva [gecombineerd oraal anticonceptiemiddel met oestrogeen en progestageen, pleister, vaginale anticonceptiering, injecteerbaar progestageen en implantaten] of subdermaal anticonceptiemiddel implantaat of percutane anticonceptiepleisters of intra-uterien apparaat [IUD] of intra-uterien systeem [IUS]; vasectomie en eileiders afbinden of barrièremethode voor anticonceptie; vrouwencondoom met zaaddodend middel, cervicaal kapje, pessarium met zaaddodend middel, anticonceptiesponsje), absolute seksuele onthouding, gebruik van condoom met zaaddodend middel door seksuele partner of steriel [minstens 6 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel], tijdens het onderzoek en tot 32 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   *Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, >45 jaar, bij afwezigheid van hormoonsubstitutietherapie).

9. Alle mannelijke patiënten moeten vermijden om een ​​kind te verwekken door middel van echte onthouding, hormonale of barrièremethode (bijv. mannencondoom met pessarium, mannencondoom met pessarium) of met hun seksuele partner het gebruik van effectieve anticonceptiemiddelen gedurende en tot 92 dagen na toediening van de laatste dosis. Ze mogen gedurende ten minste 92 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma doneren.
10. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en om te voldoen aan het schema van protocolbeoordelingen. In het geval van analfabete patiënten zal een duimafdruk van de patiënten worden verkregen samen met de handtekening van de onpartijdige getuige of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) op het toestemmingsformulier voorafgaand aan de deelname van de patiënt aan het onderzoek. Datum van aanvang van ALS-symptomen. Voor de doeleinden van deze studie zal de datum van het begin van de symptomen worden gedefinieerd als de datum waarop de proefpersoon voor het eerst symptomen van zijn ziekte had, d.w.z. zwakte. Om in aanmerking te komen voor dit onderzoek, mag de datum waarop de symptomen optreden niet later zijn dan exact 9 maanden voorafgaand aan de datum van het screeningsbezoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Met significante cognitieve stoornissen, psychiatrische ziekte, andere neurodegeneratieve stoornis (bijv. ziekte van Parkinson of AD), middelenmisbruik andere oorzaken van neuromusculaire zwakte, of enige andere aandoening die de deelnemers ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek of die de beoordeling of voltooiing zou kunnen verstoren het onderzoek naar het oordeel van de onderzoeker.
2. Geschiedenis van recente ernstige infectie (bijv. Longontsteking, septikemie) binnen 4 weken na het screeningsbezoek; infectie die ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist binnen 4 weken na screening; of chronische bacteriële infectie (zoals tuberculose) die volgens het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar wordt geacht
3. Bij actieve herpes zoster-infectie binnen 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
4. Een gedocumenteerde geschiedenis van zelfmoordpoging binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, of naar het oordeel van de onderzoeker, loopt risico op een zelfmoordpoging
5. Geschiedenis van onstabiele of ernstige hart-, long-, oncologische, lever- of nierziekte of een andere medisch significante ziekte anders dan ALS die hun veilige deelname aan deze studie verhindert
6. Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven
7. Een bekende geschiedenis van allergie voor alle ingrediënten van ZYIL1
8. Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie, die substraat zijn van CYP1A2-enzymen (bijv. alosetron, cafeïne, duloxetine, melatonine , ramelteon, tasimelteon, tizanidine enz.) en CYP2B6-enzymen (bv. bupropion, efavirenz enz.).
9. Gebruik van steroïden, colchicine of anti-IL-1-remmers binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Gelijktijdig gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen of binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Elke klinisch significante en/of laboratorium significante waarde of andere instabiliteit die de deelname van de patiënt aan het onderzoek zou verhinderen, zoals bepaald door de onderzoeker.
12. Een levend vaccin ontvangen binnen 14 dagen vóór het screeningsbezoek of van plan om tijdens het onderzoek te ontvangen
13. Deelnemers die op enig moment in het verleden stamcel- of gentherapie voor ALS hebben gekregen

14. Een van de volgende laboratoriumwaarden bij screening

    • Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >3,0 × bovengrens van normaal (ULN)
    • Bilirubine >1,5 × ULN tenzij de deelnemer het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd (geïsoleerd bilirubine >1,5 × ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%)
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min/1,73 m2 (Wijziging van dieet bij nierziekte [MDRD])
15. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de methode van Fridericia (QTcF) > 450 msec bij screening.
16. Contra-indicaties voor lumbaalpunctie, inclusief maar niet beperkt tot lumbale scoliose, coagulopathie, infectie op de plaats van punctie, gebruik van anticoagulantia op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
17. Deelnemer met epileptische stoornis of voorgeschiedenis van epileptische aanvallen binnen 6 maanden.
18. Chirurgie in de afgelopen 3 maanden of geplande grote operatie binnen de komende 3 maanden vanaf de datum van screening (anders dan kleine cosmetische ingrepen en kleine tandheelkundige ingrepen).
19. Gebruik of beoogd gebruik van medicijnen/producten waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen veranderen, waaronder sint-janskruid, binnen 4 weken voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel en tot aan het einde van de studie. Het gebruik van dergelijke medicatie zal van geval tot geval worden overwogen volgens de mening van de onderzoeker en/of onafhankelijke medische toezichthouder.
20. Gebruik van pompelmoes of gelijkaardige substanties (Sevilla-sinaasappels of -marmelade, pompelmoessap, pompelmoeshybriden, pomelo's, exotische citrusvruchten of vruchtensappen) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste dosistoediening.
21. Donatie van bloed of bloedproducten binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
22. Geschiedenis van, of positieve screeningtest voor, hepatitis C-infectie (gedefinieerd als positief voor hepatitis C-virusantilichaam), hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen) of humaan immunodeficiëntievirus I of II.
23. Gebruik of beoogd gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (vitaminen, mineralen en fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten) of voorgeschreven medicijnen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel, met de uitzondering van hormoonsubstitutietherapie en therapieën voor chronische stabiele ziekten die gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening en tot dag 1 stabiel zijn geweest, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht.
24. Onvermogen om venapunctie te ondergaan of veneuze punctie te verdragen.