Účinnost, bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a farmakodynamika ZYIL1 u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského a/nebo ženského pohlaví ve věku mezi 18 a 80 lety (včetně screeningu).
2. Diagnóza pravděpodobné nebo definitivní ALS podle revidované verze kritérií Světové federace neurologie El Escorial. Viz příloha III – El Escorial Criteria.
3. Doba od nástupu prvního příznaku ALS ≤ 9 měsíců
4. Pomalá vitální kapacita (SVC) ≥ 50 % předpokládané hodnoty
5. Být schopen polykat studijní kapsle během studia
6. Buď v současné době nedostává riluzol, nebo užívá stabilní dávku riluzolu po dobu nejméně 4 týdnů před screeningovou návštěvou. Očekává se, že účastníci užívající riluzol zůstanou na stejné dávce po celou dobu trvání studie
7. Buď v současné době nedostáváte edaravon, nebo jste léčeni edaravonem. Účastníci užívající edaravon musí před screeningovou návštěvou absolvovat alespoň 1 cyklus léčby a očekává se, že budou pokračovat v léčbě stabilní dávkou edaravonu po celou dobu trvání studie.

8. Pacientky musí být netěhotné, nekojící a ženy ve fertilním věku/sexuálně aktivní ženy, pokud nejsou chirurgicky sterilní (alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku) nebo postmenopauzální* po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, musí souhlasit s používat vhodnou antikoncepci (hormonální antikoncepce [kombinovaná estrogenová a gestagenní perorální antikoncepce, náplast, antikoncepční vaginální kroužek, injekční gestagen a implantáty] nebo antikoncepční subdermální implantát nebo perkutánní antikoncepční náplasti nebo nitroděložní tělísko [IUD] nebo nitroděložní systém [IUS a]; váza ligace nebo bariérová metoda antikoncepce; ženský kondom se spermicidem, cervikální čepice, bránice se spermicidem, antikoncepční houba), absolutní sexuální abstinence, používání kondomu se spermicidem sexuálním partnerem nebo sterilní [alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku], během studie a do 32 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   *Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, > 45 let, bez hormonální substituční terapie).

9. Všichni mužští pacienti by se měli vyvarovat zplodení dítěte buď skutečnou abstinencí, hormonální nebo bariérovou metodou (např. mužský kondom s bránicí, mužský kondom s cervikální čepičkou) nebo se svým sexuálním partnerem používáním účinných prostředků antikoncepce po celou dobu a do 92 dnů podávání. z poslední dávky. Nesmí darovat sperma alespoň 92 dní po poslední dávce studovaného léku.
10. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a být v souladu s harmonogramem hodnocení protokolu. V případě negramotných pacientů bude otisk palce pacientů získán spolu s podpisem nestranného svědka nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) na formuláři souhlasu před účastí pacienta ve studii. Datum nástupu příznaků ALS. Pro účely této studie bude datum nástupu symptomů definováno jako datum, kdy subjekt poprvé měl symptomy svého onemocnění, tj. slabost. Aby byly způsobilé pro tuto studii, datum nástupu symptomů nesmí být větší než přesně 9 měsíců před datem screeningové návštěvy.

Kritéria vyloučení:

1. s významnou kognitivní poruchou, psychiatrickým onemocněním, jinou neurodegenerativní poruchou (např. Parkinsonova choroba nebo AD), zneužíváním návykových látek, jinými příčinami neuromuskulární slabosti nebo jakýmkoli jiným stavem, který by způsobil, že účastníci nejsou vhodní pro účast ve studii nebo by mohly narušit hodnocení nebo dokončení studie podle názoru vyšetřovatele.
2. Anamnéza nedávné závažné infekce (např. pneumonie, septikémie) během 4 týdnů od screeningové návštěvy; infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky do 4 týdnů od screeningu; nebo chronická bakteriální infekce (jako je tuberkulóza) považována za nepřijatelnou podle úsudku vyšetřovatele
3. S aktivní infekcí herpes zoster do 2 měsíců před screeningovou návštěvou
4. Zdokumentovaná historie pokusu o sebevraždu během 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo podle úsudku vyšetřovatele jsou ohroženy pokusem o sebevraždu
5. Anamnéza nestabilního nebo závažného srdečního, plicního, onkologického, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jiného medicínsky významného onemocnění jiného než ALS, což vylučuje jejich bezpečnou účast v této studii
6. Účastnice, které jsou těhotné nebo právě kojí
7. Známá historie alergie na kteroukoli složku ZYIL1
8. Pacienti užívající souběžně léky během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním první dávky studovaného léku do konce studie, které jsou substrátem enzymů CYP1A2 (např. alosetron, kofein, duloxetin, melatonin ramelteon, tasimelteon, tizanidin atd.) a enzymy CYP2B6 (např. bupropion, efavirenz atd.).
9. Použití jakýchkoli steroidů, kolchicinu nebo anti-IL-1 inhibitorů během 7 dnů nebo 5 poločasů medikace (podle toho, co je delší) před první dávkou podání studovaného léčiva.
10. Použití jakýchkoliv hodnocených léčiv současně nebo během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), před první dávkou podání studovaného léčiva.
11. Jakákoli klinicky významná a/nebo laboratorně významná hodnota nebo jiná nestabilita, která by pacientovi bránila v účasti ve studii, jak určil zkoušející.
12. Obdrželi živou vakcínu během 14 dnů před screeningovou návštěvou nebo plánovali dostat během studie
13. Účastníci, kteří byli kdykoli v minulosti léčeni kmenovými buňkami nebo genovou terapií pro ALS

14. Jakákoli z následujících laboratorních hodnot při screeningu

    • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >3,0 × horní hranice normy (ULN)
    • Bilirubin > 1,5 × ULN, pokud účastník neprokázal Gilbertův syndrom (izolovaný bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je < 35 %)
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <60 ml/min/1,73 m2 (Úprava stravy při onemocnění ledvin [MDRD])
15. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 450 ms při screeningu.
16. Kontraindikace lumbální punkce zahrnují, ale bez omezení, lumbální skoliózu, koagulopatii, infekci v místě punkce, použití antikoagulancií v době zařazení do studie.
17. Účastník se záchvatovou poruchou nebo anamnézou záchvatů během 6 měsíců.
18. Operace během posledních 3 měsíců nebo plánovaná velká operace během následujících 3 měsíců od data screeningu (kromě drobné kosmetické operace a drobné stomatologické operace).
19. Použití nebo zamýšlené použití jakýchkoli léků/produktů, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léčiva, včetně třezalky tečkované, během 4 týdnů před podáním studovaného léčiva a až do konce studie. Použití takové medikace bude zvažováno případ od případu podle názoru zkoušejícího a/nebo nezávislého lékaře.
20. Použití grapefruitu nebo podobných látek (sevillské pomeranče nebo marmeláda, grapefruitová šťáva, hybridy grapefruitu, pomela, exotické citrusové plody nebo ovocné šťávy) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku až do podání poslední dávky.
21. Darování krve nebo krevních produktů do 3 měsíců před screeningem.
22. Anamnéza nebo pozitivní screeningový test na infekci hepatitidy C (definovanou jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C), infekci hepatitidy B (definovanou jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B) nebo virus lidské imunodeficience I nebo II.
23. Použití nebo zamýšlené použití jakýchkoli volně prodejných (vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků) nebo léků na předpis během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léku, s s výjimkou hormonální substituční terapie a terapií pro chronická stabilní onemocnění, která byla stabilní po dobu alespoň 30 dnů před screeningem a do 1. dne, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné.
24. Neschopnost napíchnutí žíly nebo tolerování žilní punkce.