ZYIL1:n teho, turvallisuus, siedettävyys, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka potilailla, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–80-vuotiaat mies- ja/tai naispotilaat (seulonnat mukaan lukien).
2. Todennäköisen tai lopullisen ALS:n diagnoosi El Escorial World Federation of Neurology -kriteerien tarkistetun version mukaan. Katso liite III - El Escorial -kriteerit.
3. Aika ensimmäisen ALS-oireen alkamisesta ≤9 kuukautta
4. Slow Vital Capacity (SVC) ≥ 50 % ennustetusta arvosta
5. Kyetä nielemään tutkimuskapselit tutkimuksen aikana
6. Joko ei tällä hetkellä saa rilutsolia tai potilaalle on annettu vakaa rilutsoliannos vähintään 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä. Rilutsolia saavien osallistujien odotetaan pysyvän samalla annoksella koko tutkimuksen ajan
7. Joko ei tällä hetkellä saa edaravonea tai edaravonihoitoa. Edaravonia saavilla osallistujilla on oltava vähintään yksi hoitojakso ennen seulontakäyntiä, ja heidän odotetaan jatkavan vakaan edaravoniannoksen käyttöä koko tutkimuksen ajan.

8. Naispotilaiden on oltava ei-raskaana, ei-imettäviä ja hedelmällisessä iässä olevia naisia/seksuaalisesti aktiivisia naisia, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista) tai postmenopausaalisissa* vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan. käytä riittävää ehkäisyä (hormonaaliset ehkäisyvälineet [yhdistelmä estrogeeni- ja progestiiniehkäisyvalmiste, laastari, ehkäisyrengas, injektoitava progestiini ja implantit] tai ihonalainen ehkäisyimplantti tai perkutaaninen ehkäisylaastari tai kohdunsisäinen väline [IUD] tai kohdunsisäinen järjestelmä [IUS]; ligaatio tai ehkäisymenetelmä; naisen kondomi siittiöiden torjunta-aineella, kohdunkaulan korkki, spermisidillä varustettu pallea, ehkäisysieni), absoluuttinen seksuaalinen pidätys, seksikumppanin tai steriili kondomin käyttö spermisidin kanssa [vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista], tutkimuksen aikana ja enintään 32 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

   * Postmenopausaali määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, yli 45 vuotta, hormonikorvaushoidon puuttuessa).

9. Kaikkien miespotilaiden tulee välttää lapsen syntymistä joko todellisen raittiuden, hormonaalisen tai estemenetelmän avulla (esim. pallealla varustettu mieskondomi, kohdunkaulan korkilla varustettu mieskondomi) tai seksuaalikumppaninsa kanssa tehokkaiden ehkäisymenetelmien käyttöä 92 päivään annon ajan ja siihen asti. viimeisestä annoksesta. He eivät saa luovuttaa siittiöitä vähintään 92 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
10. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa protokollan arviointien aikataulua. Lukutaidottomien potilaiden tapauksessa potilaista otetaan peukalokuva sekä puolueettoman todistajan tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) allekirjoitus suostumuslomakkeeseen ennen potilaan osallistumista tutkimukseen. ALS-oireiden alkamispäivämäärä. Tätä tutkimusta varten oireiden alkamispäivä määritellään päivämääräksi, jolloin koehenkilöllä oli ensimmäisen kerran sairauden oireita, eli heikkoutta. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, oireiden alkamispäivä ei saa olla suurempi kuin tasan 9 kuukautta ennen seulontakäynnin päivämäärää.

Poissulkemiskriteerit:

1. Jos sinulla on merkittävä kognitiivinen vajaatoiminta, psykiatrinen sairaus, muu hermostoa rappeuttava häiriö (esim. Parkinsonin tauti tai AD), päihteiden väärinkäyttö, muut hermo-lihasheikkouden syyt tai mikä tahansa muu sairaus, joka tekisi osallistujista sopimattomia osallistumaan tutkimukseen tai voisi häiritä arviointia tai loppuun saattamista tutkimuksesta tutkijan mielestä.
2. Viimeaikainen vakava infektio (esim. keuhkokuume, septikemia) 4 viikon sisällä seulontakäynnistä; infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibioottien, viruslääkkeiden tai sienilääkkeiden hoitoa 4 viikon sisällä seulonnasta; tai krooninen bakteeri-infektio (kuten tuberkuloosi), jota ei voida hyväksyä tutkijan arvion mukaan
3. Aktiivinen herpes zoster -infektio 2 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä
4. Dokumentoidut itsemurhayritykset 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai tutkijan harkinnan mukaan ovat itsemurhayrityksen vaarassa
5. Aiemmin epästabiili tai vaikea sydän-, keuhko-, syöpä-, maksa- tai munuaissairaus tai muu lääketieteellisesti merkittävä sairaus kuin ALS, joka estää heidän turvallisen osallistumisen tähän tutkimukseen
6. Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät parhaillaan
7. Tunnettu allergia jollekin ZYIL1:n aineosalle
8. Potilaat, jotka ottavat samanaikaisesti lääkkeitä 7 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tutkimuksen loppuun asti ja jotka ovat CYP1A2-entsyymien substraattia (esim. alosetroni, kofeiini, duloksetiini, melatoniini , ramelteoni, tasimelteoni, titsanidiini jne.) ja CYP2B6-entsyymit (esim. bupropioni, efavirentsi jne.).
9. Kaikkien steroidien, kolkisiinin tai anti-IL-1-estäjien käyttö 7 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö samanaikaisesti tai 4 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
11. Mikä tahansa kliinisesti ja/tai laboratoriossa merkittävä arvo tai muu epävakaus, joka estäisi potilasta osallistumasta tutkimukseen tutkijan määrittelemällä tavalla.
12. Sai elävän rokotteen 14 päivän sisällä ennen seulontakäyntiä tai aikoo saada tutkimuksen aikana
13. Osallistujat, jotka ovat saaneet kantasolu- tai geeniterapiaa ALS:n vuoksi milloin tahansa aiemmin

14. Mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista seulonnassa

    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 3,0 × normaalin yläraja (ULN)
    • Bilirubiini > 1,5 × ULN, ellei osallistujalla ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (eristetty bilirubiini > 1,5 × ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini on < 35 %)
    • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m2 (ruokavalion muutos munuaissairaudessa [MDRD])
15. QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician menetelmällä (QTcF) > 450 ms seulonnassa.
16. Lannepunktion vasta-aiheet mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, lannerangan skolioosi, koagulopatia, infektio pistokohdassa, antikoagulanttien käyttö tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
17. Osallistuja, jolla on kohtaushäiriö tai hänellä on ollut kohtauksia 6 kuukauden sisällä.
18. Leikkaus viimeisen 3 kuukauden aikana tai suunniteltu suuri leikkaus seuraavan 3 kuukauden sisällä seulontapäivästä (muut kuin pienet kauneusleikkaukset ja pienet hammasleikkaukset).
19. Sellaisten lääkkeiden/tuotteiden käyttö tai suunniteltu käyttö, joiden tiedetään muuttavan lääkkeen imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatioprosesseja, mukaan lukien mäkikuisma, 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen saamista ja tutkimuksen loppuun asti. Tällaisten lääkkeiden käyttöä harkitaan tapauskohtaisesti tutkijan ja/tai riippumattoman lääkärin lausunnon mukaisesti.
20. Greipin tai vastaavien aineiden (Sevillan appelsiinit tai marmeladi, greippimehu, greippihybridit, pomelot, eksoottiset sitrushedelmät tai hedelmämehut) käyttö 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta viimeiseen annokseen asti.
21. Veren tai verituotteiden luovutus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
22. Aiempi tai positiivinen seulontatesti hepatiitti C -infektiolle (määritelty positiiviseksi hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle), hepatiitti B -infektiolle (määritetty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenille) tai ihmisen immuunikatoviruksen I tai II suhteen.
23. Minkä tahansa reseptivapaan (vitamiinit, kivennäisaineet ja fytoterapeuttiset/yrtti-/kasviperäiset valmisteet) tai reseptilääkkeiden käyttö tai käyttötarkoitus 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimuslääkkeen saamista. lukuun ottamatta hormonikorvaushoitoa ja kroonisten stabiilien sairauksien hoitoja, jotka ovat olleet stabiileja vähintään 30 päivää ennen seulontaa ja päivään 1 asti, ellei tutkija katso sitä hyväksyttäväksi.
24. Kyvyttömyys saada laskimopunktio tai sietää laskimopunktiota.