A ZYIL1 hatékonysága, biztonságossága, tolerálhatósága, farmakokinetikája és farmakodinámiája amiotrófiás laterális szklerózisban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 18 és 80 év közötti férfi és/vagy nőbetegek (beleértve a szűrést is).
2. Valószínű vagy határozott ALS diagnózisa az El Escorial World Federation of Neurology kritériumainak felülvizsgált változata szerint. Lásd a III. függeléket – El Escorial kritériumok.
3. Az ALS első tünetének megjelenése óta eltelt idő ≤9 hónap
4. Lassú életkapacitás (SVC) ≥ az előrejelzett érték 50%-a
5. Legyen képes lenyelni a vizsgálati kapszulákat a vizsgálat során
6. Vagy jelenleg nem kap riluzolt, vagy stabil adag riluzolt kapott legalább 4 hétig a szűrővizsgálat előtt. A riluzolt kapó résztvevők várhatóan ugyanazt az adagot fogják szedni a vizsgálat teljes időtartama alatt
7. Vagy jelenleg nem kap edaravone-t, vagy edaravone-kezelés alatt áll. Az edaravont kapó résztvevőknek legalább 1 kezelési ciklust el kell végezniük a szűrővizsgálat előtt, és várhatóan a vizsgálat teljes időtartama alatt folytatni kell a stabil dózisú edaravon-kezelést.

8. A női betegeknek nem terheseknek, nem szoptatósnak és fogamzóképes nőknek/szexuálisan aktív nőknek kell lenniük, kivéve, ha műtétileg sterilek (legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt) vagy posztmenopauzában* legalább 12 egymást követő hónapig beleegyeznek használjon megfelelő fogamzásgátlást (hormonális fogamzásgátlók [kombinált ösztrogén és progesztogén orális fogamzásgátló, tapasz, fogamzásgátló hüvelygyűrű, injekciós progesztogén és implantátumok] vagy fogamzásgátló szubdermális implantátum vagy perkután fogamzásgátló tapaszok vagy intrauterin eszköz [IUD] vagy intrauterin rendszer [IUS] lekötés vagy gát a fogamzásgátlás módszere; női óvszer spermiciddel, nyaksapka, spermiciddel ellátott rekeszizom, fogamzásgátló szivacs), abszolút szexuális absztinencia, óvszer használata spermiciddel szexuális partner által vagy steril [legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt], a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 32 napig.

   *Postmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea, megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, 45 év feletti, hormonpótló terápia hiányában).

9. Minden férfibetegnek kerülnie kell a gyermeknemzést valódi absztinencia, hormonális vagy barrier módszerrel (pl. férfi óvszer membránnal, férfi óvszer nyaki sapkával), vagy szexuális partnerével a hatékony fogamzásgátlási eszközök alkalmazását az alkalmazás teljes időtartama alatt és 92 napig. az utolsó adagból. A vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően legalább 92 napig nem adományozhatnak spermát.
10. Képes írásos beleegyezés megadására és a protokoll értékelések ütemtervének betartására. Analfabéta betegek esetében a betegekről hüvelykujj-lenyomatot készítenek, a pártatlan tanú vagy törvényes képviselő (LAR) aláírásával együtt a beleegyező űrlapon, mielőtt a beteg részt venne a vizsgálatban. Az ALS tünet megjelenésének időpontja. E vizsgálat céljaira a tünetek megjelenésének dátuma az a dátum, amikor az alany először észlelte betegségének tüneteit, azaz gyengeséget. Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, a tünetek megjelenésének dátuma nem lehet több, mint pontosan 9 hónappal a szűrővizsgálat időpontja előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Jelentős kognitív károsodás, pszichiátriai betegség, egyéb neurodegeneratív rendellenesség (pl. Parkinson-kór vagy AD), a neuromuszkuláris gyengeség egyéb okainak kábítószerrel való visszaélése, vagy bármely más olyan állapot, amely alkalmatlanná teszi a résztvevőket a vizsgálatban való részvételre, vagy megzavarhatja az értékelést vagy a befejezést. a vizsgálatot a nyomozó véleménye szerint.
2. A közelmúltban előforduló súlyos fertőzés (pl. tüdőgyulladás, vérmérgezés) a szűrővizsgálatot követő 4 héten belül; fertőzés, amely kórházi kezelést vagy IV antibiotikumokkal, vírusellenes vagy gombaellenes szerekkel végzett kezelést igényel a szűrést követő 4 héten belül; vagy krónikus bakteriális fertőzés (például tuberkulózis), amelyet a nyomozó ítélete szerint elfogadhatatlannak ítéltek
3. Aktív herpes zoster fertőzés esetén a szűrővizsgálatot megelőző 2 hónapon belül
4. A szűrési látogatást megelőző 6 hónapon belüli dokumentált öngyilkossági kísérlet, vagy a nyomozó megítélése szerint fennáll az öngyilkossági kísérlet veszélye
5. Instabil vagy súlyos szív-, tüdő-, onkológiai, máj- vagy vesebetegség vagy más, az ALS-től eltérő, orvosilag jelentős betegség, amely kizárja biztonságos részvételüket ebben a vizsgálatban
6. Azok a résztvevők, akik terhesek vagy éppen szoptatnak
7. Ismert allergia a ZYIL1 bármely összetevőjére
8. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt a vizsgálat végéig 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP1A2 enzimek (pl. alosetron, koffein, duloxetin, melatonin) szubsztrátjai. , ramelteon, tasimelteon, tizanidin stb.) és CYP2B6 enzimek (például bupropion, efavirenz stb.).
9. Bármilyen szteroid, kolhicin vagy anti-IL-1 inhibitor alkalmazása a gyógyszer szedésének 7 napján vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt.
10. Bármely vizsgálati gyógyszer alkalmazása egyidejűleg vagy 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb), a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt.
11. Bármilyen klinikailag és/vagy laboratóriumilag jelentős érték vagy egyéb instabilitás, amely megakadályozná a pácienst a vizsgálatban való részvételben, ahogy azt a vizsgáló meghatározza.
12. Élő vakcinát kapott 14 napon belül a szűrővizsgálat előtt vagy a vizsgálat során
13. Azok a résztvevők, akik a múltban bármikor kaptak őssejt- vagy génterápiát ALS miatt

14. A következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​a szűréskor

    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 3,0 × a normálérték felső határa (ULN)
    • Bilirubin > 1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevőnél dokumentált Gilbert-szindróma (izolált bilirubin > 1,5 × ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a közvetlen bilirubin <35%)
    • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség <60 ml/perc/1,73 m2 (Az étrend módosítása vesebetegségben [MDRD])
15. A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia módszerével (QTcF) > 450 msec a szűréskor.
16. A lumbálpunkció ellenjavallatai, beleértve, de nem kizárólagosan az ágyéki gerincferdülést, koagulopátiát, fertőzést a szúrás helyén, véralvadásgátló szerek használatát a vizsgálatba való beiratkozáskor.
17. Görcsrohamos zavarban szenvedő vagy 6 hónapon belüli kórtörténetben szereplő résztvevő.
18. Műtét az elmúlt 3 hónapon belül, vagy a szűrés időpontjától számított következő 3 hónapon belül tervezett nagyobb műtét (kivéve a kisebb kozmetikai műtéteket és a kisebb fogászati ​​műtéteket).
19. Bármely olyan gyógyszer/termék használata vagy tervezett használata, amelyekről ismert, hogy megváltoztatják a gyógyszer felszívódását, metabolizmusát vagy eliminációs folyamatait, beleértve az orbáncfüvet, a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül és a vizsgálat végéig. Az ilyen gyógyszerek alkalmazását a vizsgáló és/vagy a független orvosi megfigyelő véleménye alapján eseti alapon mérlegeljük.
20. Grapefruit vagy hasonló anyagok (sevillai narancs vagy lekvár, grapefruitlé, grapefruit hibridek, pomelók, egzotikus citrusfélék vagy gyümölcslevek) használata a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül az utolsó adag beadásáig.
21. Vér vagy vérkészítmény adományozása a szűrést megelőző 3 hónapon belül.
22. A kórelőzményben szereplő hepatitis C fertőzés (pozitív a hepatitis C vírus ellenanyagra), hepatitis B fertőzés (a hepatitis B felületi antigénre pozitív) vagy humán immunhiány vírus I vagy II.
23. Bármilyen vény nélkül kapható (vitaminok, ásványi anyagok és fitoterápiás/növényi/növényi eredetű készítmények) vagy vényköteles gyógyszer felhasználása vagy tervezett felhasználása a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb), a kivéve a hormonpótló terápiát és a krónikus stabil betegségek terápiáit, amelyek a szűrést megelőzően legalább 30 napig és az 1. napig stabilak voltak, kivéve, ha a vizsgáló ezt elfogadhatónak tartja.
24. Képtelenség a vénapunkcióra vagy a vénás punkció elviselésére.