Effekt, säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik av ZYIL1 hos patienter med amyotrofisk lateralskleros

Inklusionskriterier:

1. Manliga och/eller kvinnliga patienter mellan 18 och 80 år (inklusive vid screening).
2. Diagnos av sannolik eller definitiv ALS, enligt den reviderade versionen av El Escorial World Federation of Neurology kriterier. Se bilaga III - El Escorial Criteria.
3. Tid sedan debut av första symtom på ALS ≤9 månader
4. Slow Vital Capacity (SVC) ≥ 50 % av det förutsagda värdet
5. Kunna svälja studiekapslarna under studien
6. Antingen får du inte riluzol för närvarande eller på en stabil dos av riluzol i minst 4 veckor före screeningbesöket. Deltagare som får riluzol förväntas förbli på samma dos under hela studien
7. Får inte edaravone för närvarande eller på edaravonbehandling. Deltagare som får edaravon måste ha genomgått minst 1 behandlingscykel före screeningbesöket och förväntas fortsätta med stabil dosbehandling av edaravon under hela studien.

8. Kvinnliga patienter måste vara icke-gravida, icke ammande och kvinnor i fertil ålder/sexuellt aktiva kvinnor, såvida de inte är kirurgiskt sterila (minst 6 månader före studieläkemedlets administrering) eller postmenopausala* under minst 12 månader i följd, måste godkänna använd adekvat preventivmedel (hormonella preventivmedel [kombinerat östrogen och gestagen oralt preventivmedel, plåster, preventivmedel vaginal ring, injicerbart gestagen och implantat] eller preventivmedel subdermalt implantat eller perkutana p-plåster eller intrauterin enhet [IUD] eller intrauterint system [IUS]; vasektomi och tubal implantat; ligation eller barriärmetod för preventivmedel; kvinnlig kondom med spermiedödande medel, halshatt, diafragma med spermiedödande medel, preventivmedelssvamp), absolut sexuell avhållsamhet, användning av kondom med spermiedödande medel av sexpartner eller steril [minst 6 månader före studieläkemedelsadministrering], under studien och upp till 32 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

   *Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, >45 år, i frånvaro av hormonersättningsterapi).

9. Alla manliga patienter bör undvika att bli far till ett barn med antingen sann abstinens, hormonell eller barriärmetod (t.ex. manlig kondom med diafragma, manlig kondom med livmoderhalsmössa) eller med sin sexpartner genom att använda effektiva preventivmedel under och fram till 92 dagars administrering av den sista dosen. De får inte donera spermier under minst 92 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
10. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke och att följa schemat för protokollbedömningar. För patienter som är analfabeter, kommer ett tumavtryck av patienterna att erhållas tillsammans med underskriften av det opartiska vittnet eller det juridiskt auktoriserade ombudet (LAR) på samtyckesformuläret innan patientens deltagande i rättegången. Datum för ALS-symtom debut. För syftet med denna studie kommer datumet för symptomdebut att definieras som det datum då patienten först hade symtom på sin sjukdom, dvs svaghet. För att vara berättigad till denna studie får datumet för symtomdebut inte vara högre än exakt 9 månader före datumet för screeningbesöket.

Exklusions kriterier:

1. Med betydande kognitiv funktionsnedsättning, psykiatrisk sjukdom, annan neurodegenerativ störning (t.ex. Parkinsons sjukdom eller AD), missbruk andra orsaker till neuromuskulär svaghet eller något annat tillstånd som skulle göra deltagarna olämpliga för att delta i studien eller kan störa bedömningen eller slutförandet studien enligt utredarens uppfattning.
2. Historik med nyligen allvarlig infektion (t.ex. lunginflammation, septikemi) inom 4 veckor efter screeningbesöket; infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel inom 4 veckor efter screening; eller kronisk bakterieinfektion (som tuberkulos) som anses oacceptabel enligt utredarens bedömning
3. Med aktiv herpes zoster-infektion inom 2 månader före screeningbesöket
4. En dokumenterad historia av självmordsförsök inom 6 månader före screeningbesöket, eller enligt utredarens bedömning är i riskzonen för ett självmordsförsök
5. Historik med instabil eller svår hjärt-, lung-, onkologisk, lever- eller njursjukdom eller annan medicinskt signifikant sjukdom annan än ALS som utesluter deras säker deltagande i denna studie
6. Deltagare som är gravida eller för närvarande ammar
7. En känd historia av allergi mot alla ingredienser i ZYIL1
8. Patienter som samtidigt tar mediciner inom 7 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet till slutet av studien, vilka är substrat för CYP1A2-enzymer (t.ex. alosetron, koffein, duloxetin, melatonin ramelteon, tasimelteon, tizanidin etc.) och CYP2B6-enzymer (t.ex. bupropion, efavirenz etc.).
9. Användning av steroider, kolchicin eller anti-IL-1-hämmare inom 7 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Användning av prövningsläkemedel samtidigt eller inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre), före första dosen av studieläkemedlet.
11. Alla kliniskt signifikanta och/eller laboratoriebetydande värden eller annan instabilitet som skulle hindra patienten från att delta i studien enligt bestämt av utredaren.
12. Fick ett levande vaccin inom 14 dagar före screeningbesöket eller planerade att få under studien
13. Deltagare som har fått stamcells- eller genterapi för ALS någon gång tidigare

14. Något av följande laboratorievärden vid screening

    • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >3,0 × övre normalgräns (ULN)
    • Bilirubin >1,5 × ULN om inte deltagaren har dokumenterat Gilberts syndrom (isolerat bilirubin >1,5 × ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin är <35%)
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet <60 ml/min/1,73 m2 (Modifiering av kosten vid njursjukdom [MDRD])
15. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod (QTcF) > 450 msek vid screening.
16. Kontraindikationer för lumbalpunktion inklusive men inte begränsat till lumbal skolios, koagulopati, infektion vid punkteringsstället, användning av antikoagulantia vid tidpunkten för studieregistreringen.
17. Deltagare med anfallsstörning eller anamnes på anfall inom 6 månader.
18. Operation inom de senaste 3 månaderna eller planerad större operation inom de närmaste 3 månaderna från datumet för screening (annat än mindre kosmetisk kirurgi och mindre tandkirurgi).
19. Användning eller avsedd användning av mediciner/produkter som är kända för att förändra läkemedelsabsorption, metabolism eller elimineringsprocesser inklusive johannesört inom 4 veckor före mottagning av studieläkemedlet och fram till slutet av studien. Användning av sådan medicin kommer att övervägas från fall till fall enligt yttrandet från utredaren och/eller den oberoende medicinska övervakaren.
20. Användning av grapefrukt eller liknande substanser (Sevilla apelsiner eller marmelad, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pomelo, exotiska citrusfrukter eller fruktjuicer) inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet fram till sista dosadministrering.
21. Donation av blod eller blodprodukter inom 3 månader före screening.
22. Historik av, eller positivt screeningtest för, hepatit C-infektion (definierad som positiv för hepatit C-virusantikropp), hepatit B-infektion (definierad som positiv för hepatit B-ytantigen) eller humant immunbristvirus I eller II.
23. Användning eller avsedd användning av receptfria (vitaminer, mineraler och fytoterapeutiska/växtbaserade/växtbaserade preparat) eller receptbelagda mediciner inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) innan du får studieläkemedlet, med undantag för hormonersättningsterapi och terapier för kroniskt stabila sjukdomar som har varit stabila i minst 30 dagar före screening och fram till dag 1, såvida inte utredaren bedömer det vara godtagbart.
24. Oförmåga att bli venpunkterad eller tolerera venpunktion.