Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ZYIL1 bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose

Einschlusskriterien:

1. Männliche und/oder weibliche Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren (einschließlich Screening).
2. Diagnose einer wahrscheinlichen oder definitiven ALS gemäß der überarbeiteten Version der Kriterien der El Escorial World Federation of Neurology. Siehe Anhang III – El Escorial-Kriterien.
3. Zeit seit Auftreten des ersten ALS-Symptoms ≤9 Monate
4. Langsame Vitalkapazität (SVC) ≥ 50 % des vorhergesagten Wertes
5. Sie müssen in der Lage sein, die Studienkapseln während des Studiums zu schlucken
6. Sie erhalten derzeit entweder kein Riluzol oder nehmen seit mindestens 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine stabile Riluzol-Dosis ein. Von Teilnehmern, die Riluzol erhalten, wird erwartet, dass sie während der gesamten Dauer der Studie die gleiche Dosis einnehmen
7. Entweder Sie erhalten derzeit kein Edaravon oder Sie befinden sich in einer Behandlung mit Edaravon. Teilnehmer, die Edaravon erhalten, müssen vor dem Screening-Besuch mindestens einen Behandlungszyklus abgeschlossen haben und es wird erwartet, dass sie die Behandlung mit Edaravon in stabiler Dosierung während der gesamten Dauer der Studie fortsetzen.

8. Patientinnen dürfen weder schwanger noch stillend sein und Frauen im gebärfähigen Alter/sexuell aktive Frauen müssen dem zustimmen, es sei denn, sie sind chirurgisch unfruchtbar (mindestens 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments) oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal* Verwenden Sie eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle Kontrazeptiva [kombiniertes orales Kontrazeptivum aus Östrogen und Gestagen, Pflaster, empfängnisverhütender Vaginalring, injizierbares Gestagen und Implantate] oder kontrazeptive subdermale Implantate oder perkutane Verhütungspflaster oder ein Intrauterinpessar [IUP] oder ein Intrauterinsystem [IUS]; Vasektomie und Tuben Ligatur oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; weibliches Kondom mit Spermizid, Gebärmutterhalskappe, Zwerchfell mit Spermizid, Verhütungsschwamm), absolute sexuelle Abstinenz, Verwendung von Kondomen mit Spermizid durch den Sexualpartner oder steril [mindestens 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments], während der Studie und bis zu 32 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

   *Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgerecht, > 45 Jahre, ohne Hormonersatztherapie).

9. Alle männlichen Patienten sollten es vermeiden, ein Kind durch echte Abstinenz, hormonelle oder Barrieremethoden (z. B. Kondom für den Mann mit Diaphragma, Kondom für den Mann mit Portemonnaie) zu zeugen oder zusammen mit ihrem Sexualpartner wirksame Verhütungsmittel während der gesamten Dauer und bis zu 92 Tagen nach der Verabreichung anzuwenden der letzten Dosis. Sie dürfen mindestens 92 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
10. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und den Zeitplan der Protokollbewertungen einzuhalten. Bei Analphabeten wird vor der Teilnahme des Patienten an der Studie ein Daumenabdruck des Patienten zusammen mit der Unterschrift des unparteiischen Zeugen oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) auf dem Einverständnisformular eingeholt. Datum des Auftretens der ALS-Symptome. Für die Zwecke dieser Studie wird das Datum des Symptombeginns als das Datum definiert, an dem der Proband zum ersten Mal Symptome seiner Krankheit, d. h. Schwäche, aufwies. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, darf das Datum des Auftretens der Symptome nicht mehr als genau 9 Monate vor dem Datum des Screening-Besuchs liegen.

Ausschlusskriterien:

1. Mit erheblicher kognitiver Beeinträchtigung, psychiatrischer Erkrankung, anderen neurodegenerativen Störungen (z. B. Parkinson-Krankheit oder AD), Drogenmissbrauch, anderen Ursachen neuromuskulärer Schwäche oder einer anderen Erkrankung, die die Teilnehmer für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen oder die Beurteilung oder den Abschluss beeinträchtigen könnte die Studie nach Meinung des Prüfarztes.
2. Vorgeschichte einer kürzlich aufgetretenen schweren Infektion (z. B. Lungenentzündung, Septikämie) innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch; Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit i.v. Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening erfordert; oder chronische bakterielle Infektion (wie Tuberkulose), die nach Einschätzung des Prüfarztes als inakzeptabel erachtet wird
3. Bei aktiver Herpes-Zoster-Infektion innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening-Besuch
4. Eine dokumentierte Vorgeschichte von Selbstmordversuchen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder nach Einschätzung des Untersuchers besteht das Risiko eines Selbstmordversuchs
5. Vorgeschichte einer instabilen oder schweren Herz-, Lungen-, onkologischen, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen medizinisch bedeutsamen Erkrankung außer ALS, die ihre sichere Teilnahme an dieser Studie ausschließt
6. Teilnehmerinnen, die schwanger sind oder derzeit stillen
7. Eine bekannte Allergie gegen einen der Inhaltsstoffe von ZYIL1
8. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Ende der Studie Begleitmedikamente einnehmen, die Substrate von CYP1A2-Enzymen sind (z. B. Alosetron, Koffein, Duloxetin, Melatonin). , Ramelteon, Tasimelteon, Tizanidin usw.) und CYP2B6-Enzyme (z. B. Bupropion, Efavirenz usw.).
9. Verwendung von Steroiden, Colchicin oder Anti-IL-1-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Verwendung von Prüfpräparaten gleichzeitig oder innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Jeder klinisch signifikante und/oder laborrelevante Wert oder jede andere Instabilität, die den Patienten nach Feststellung des Prüfarztes an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
12. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Besuch oder der geplanten Impfung während der Studie einen Lebendimpfstoff erhalten
13. Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Stammzell- oder Gentherapie gegen ALS erhalten haben

14. Einer der folgenden Laborwerte beim Screening

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Bilirubin > 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom (isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 % beträgt)
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m2 (Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen [MDRD])
15. QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 450 ms beim Screening.
16. Kontraindikationen für eine Lumbalpunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Lumbalskoliose, Koagulopathie, Infektion an der Punktionsstelle, Verwendung von Antikoagulanzien zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
17. Teilnehmer mit Anfallsleiden oder Anfallsgeschichte innerhalb von 6 Monaten.
18. Operation innerhalb der letzten 3 Monate oder geplante größere Operation innerhalb der nächsten 3 Monate ab dem Datum des Screenings (außer kleinere Schönheits- und Zahnoperationen).
19. Verwendung oder beabsichtigte Verwendung von Medikamenten/Produkten, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidungsprozesse von Arzneimitteln verändern, einschließlich Johanniskraut, innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments und bis zum Ende der Studie. Die Verwendung solcher Medikamente wird von Fall zu Fall gemäß der Meinung des Prüfarztes und/oder eines unabhängigen medizinischen Beobachters geprüft.
20. Verwendung von Grapefruit oder ähnlichen Substanzen (Servilla-Orangen oder Marmelade, Grapefruitsaft, Grapefruithybriden, Pampelmusen, exotische Zitrusfrüchte oder Fruchtsäfte) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosisverabreichung.
21. Spende von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
22. Vorgeschichte oder positiver Screening-Test für eine Hepatitis-C-Infektion (definiert als positiv für Hepatitis-C-Virus-Antikörper), eine Hepatitis-B-Infektion (definiert als positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen) oder das humane Immundefizienzvirus I oder II.
23. Verwendung oder beabsichtigte Verwendung von rezeptfreien (Vitaminen, Mineralien und phytotherapeutischen/kräuterlichen/pflanzlichen Präparaten) oder verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Einnahme des Studienmedikaments mit dem Ausnahme sind Hormonersatztherapien und Therapien für chronisch stabile Erkrankungen, die mindestens 30 Tage vor dem Screening und bis zum ersten Tag stabil waren, es sei denn, dies wird vom Prüfarzt als akzeptabel erachtet.
24. Unfähigkeit, sich einer Venenpunktion zu unterziehen oder eine Venenpunktion zu tolerieren.