Effekt, sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af ZYIL1 hos patienter med amyotrofisk lateral sklerose

Inklusionskriterier:

1. Mandlige og/eller kvindelige patienter i alderen mellem 18 og 80 år (inklusive ved screening).
2. Diagnose af sandsynlig eller sikker ALS i henhold til den reviderede version af El Escorial World Federation of Neurology-kriterierne. Se appendiks III - El Escorial Criteria.
3. Tid siden debut af første symptom på ALS ≤9 måneder
4. Slow Vital Capacity (SVC) ≥ 50 % af den forudsagte værdi
5. Være i stand til at sluge undersøgelseskapslerne under undersøgelsen
6. Enten i øjeblikket ikke får riluzol eller på en stabil dosis af riluzol i mindst 4 uger før screeningsbesøget. Deltagere, der får riluzol, forventes at forblive på den samme dosis under hele undersøgelsens varighed
7. Modtager enten ikke edaravone i øjeblikket eller er i behandling med edaravone. Deltagere, der modtager edaravon, skal have gennemført mindst 1 behandlingscyklus før screeningsbesøget og forventes at fortsætte med stabil dosis edaravonbehandling under hele undersøgelsens varighed.

8. Kvindelige patienter skal være ikke-gravide, ikke-ammende og kvinder i den fødedygtige alder/seksuelt aktive kvinder, medmindre de er kirurgisk sterile (mindst 6 måneder før indgivelse af studiemedicin) eller postmenopausale* i mindst 12 på hinanden følgende måneder, skal acceptere at brug passende prævention (hormonelle præventionsmidler [kombineret østrogen og gestagen oral prævention, plaster, svangerskabsforebyggende vaginal ring, injicerbart gestagen og implantater] eller svangerskabsforebyggende subdermale implantater eller perkutane præventionsplastre eller intrauterin enhed [IUD] eller intrauterint system [IUS]; vasektomi og tubal ligations- eller barrieremetode til prævention; kvindeligt kondom med sæddræbende middel, cervikal hætte, mellemgulv med sæddræbende middel, svangerskabsforebyggende svamp), absolut seksuel afholdenhed, brug af kondom med sæddræbende middel af seksualpartnere eller steril [mindst 6 måneder før studiets lægemiddeladministration], under undersøgelsen og op til 32 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   *Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, >45 år, i fravær af hormonsubstitutionsterapi).

9. Alle mandlige patienter bør undgå at blive far til et barn ved enten ægte afholdenhed, hormonel eller barrieremetode (f.eks. mandligt kondom med mellemgulv, mandligt kondom med cervikal hætte) eller med deres seksuelle partner brug af effektive præventionsmidler gennem og indtil 92 dages administration af den sidste dosis. De må ikke donere sæd i mindst 92 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Evne til at give skriftligt informeret samtykke og være i overensstemmelse med tidsplanen for protokolvurderinger. I tilfælde af analfabeter vil der blive indhentet tommelfingeraftryk af patienterne sammen med underskriften fra det upartiske vidne eller den juridisk autoriserede repræsentant (LAR) på samtykkeerklæringen forud for patientens deltagelse i forsøget.Dato for ALS-symptomstart. Med henblik på denne undersøgelse vil datoen for symptomdebut blive defineret som den dato, hvor forsøgspersonen første gang havde symptomer på deres sygdom, dvs. svaghed. For at være berettiget til denne undersøgelse må datoen for symptomdebut ikke være større end nøjagtigt 9 måneder før datoen for screeningsbesøget.

Ekskluderingskriterier:

1. Med betydelig kognitiv svækkelse, psykiatrisk sygdom, anden neurodegenerativ lidelse (f.eks. Parkinsons sygdom eller AD), stofmisbrug andre årsager til neuromuskulær svaghed eller enhver anden tilstand, der ville gøre deltagerne uegnede til at deltage i undersøgelsen eller kunne forstyrre vurderingen eller færdiggørelsen undersøgelsen efter efterforskerens opfattelse.
2. Anamnese med nylig alvorlig infektion (f.eks. lungebetændelse, septikæmi) inden for 4 uger efter screeningsbesøget; infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler inden for 4 uger efter screening; eller kronisk bakteriel infektion (såsom tuberkulose), der anses for uacceptabel i henhold til efterforskerens vurdering
3. Med aktiv herpes zoster-infektion inden for 2 måneder før screeningsbesøget
4. En dokumenteret historie med selvmordsforsøg inden for 6 måneder før screeningsbesøget, eller efter efterforskerens vurdering er i fare for et selvmordsforsøg
5. Anamnese med ustabil eller svær hjerte-, lunge-, onkologisk, lever- eller nyresygdom eller en anden medicinsk signifikant sygdom end ALS, der udelukker deres sikre deltagelse i denne undersøgelse
6. Deltagere, der er gravide eller i øjeblikket ammer
7. En kendt historie med allergi over for alle ingredienser i ZYIL1
8. Patienter, der samtidig tager medicin inden for 7 dage eller 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, indtil undersøgelsens afslutning, som er substrat for CYP1A2-enzymer (f.eks. alosetron, koffein, duloxetin, melatonin , ramelteon, tasimelteon, tizanidin osv.) og CYP2B6-enzymer (f.eks. bupropion, efavirenz osv.).
9. Brug af steroider, colchicin eller anti-IL-1-hæmmere inden for 7 dage eller 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelseslægemiddeladministration.
10. Brug af ethvert forsøgslægemiddel samtidigt eller inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før første dosis af forsøgslægemiddeladministration.
11. Enhver klinisk signifikant og/eller laboratoriebetydende værdi eller anden ustabilitet, der ville forhindre patienten i at deltage i undersøgelsen som bestemt af investigator.
12. Modtog en levende vaccine inden for 14 dage før screeningsbesøget eller planlagde at modtage under undersøgelsen
13. Deltagere, der på noget tidligere tidspunkt har modtaget stamcelle- eller genterapi for ALS

14. Enhver af følgende laboratorieværdier ved screening

    • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >3,0 × øvre normalgrænse (ULN)
    • Bilirubin >1,5 × ULN, medmindre deltageren har dokumenteret Gilbert syndrom (isoleret bilirubin >1,5 × ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin er <35 %)
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed <60 ml/min/1,73 m2 (modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD])
15. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) > 450 msek ved screening.
16. Kontraindikationer mod lumbalpunktur, herunder men ikke begrænset til lumbal skoliose, koagulopati, infektion på punkturstedet, brug af antikoagulantia på tidspunktet for studietilmelding.
17. Deltager med anfaldsforstyrrelse eller historie med anfald inden for 6 måneder.
18. Operation inden for de sidste 3 måneder eller planlagt større operation inden for de næste 3 måneder fra datoen for screening (bortset fra mindre kosmetisk operation og mindre tandoperation).
19. Brug eller tilsigtet brug af medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, inden for 4 uger før modtagelse af forsøgslægemidlet og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Anvendelse af sådan medicin vil blive overvejet fra sag til sag i henhold til udtalelse fra investigator og/eller uafhængig medicinsk monitor.
20. Brug af grapefrugt eller lignende stoffer (appelsiner eller marmelade fra Sevilla, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pomeloer, eksotiske citrusfrugter eller frugtjuice) inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil sidste dosisindgivelse.
21. Donation af blod eller blodprodukter inden for 3 måneder før screening.
22. Anamnese med eller positiv screeningstest for hepatitis C-infektion (defineret som positiv for hepatitis C-virus-antistof), hepatitis B-infektion (defineret som positiv for hepatitis B-overfladeantigen) eller human immundefektvirus I eller II.
23. Brug eller tilsigtet brug af håndkøbsmedicin (vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater) eller receptpligtig medicin inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før modtagelse af studielægemidlet, med undtagelse af hormonsubstitutionsterapi og behandlinger for kroniske stabile sygdomme, der har været stabile i mindst 30 dage før screening og indtil dag 1, medmindre investigator vurderer det som acceptabelt.
24. Manglende evne til at blive venepunktur eller tolerere venepunktur.