Eficacia, seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de ZYIL1 en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos y/o femeninos con edades comprendidas entre 18 y 80 años (incluido en el momento de la selección).
2. Diagnóstico de ELA probable o definitiva, según la versión revisada de los criterios de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial. Ver Anexo III - Criterios de El Escorial.
3. Tiempo desde el inicio del primer síntoma de ELA ≤ 9 meses
4. Capacidad Vital Lenta (SVC) ≥ 50% del valor predicho
5. Ser capaz de tragar las cápsulas del estudio durante el estudio.
6. O no recibe riluzol actualmente o tiene una dosis estable de riluzol durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección. Se espera que los participantes que reciben riluzol permanezcan con la misma dosis durante la duración del estudio.
7. Ya sea que actualmente no reciba edaravone o esté en tratamiento con edaravone. Los participantes que reciben edaravone deben haber completado al menos 1 ciclo de tratamiento antes de la visita de selección y se espera que continúen con una dosis estable de edaravone durante la duración del estudio.

8. Las pacientes deben ser mujeres no embarazadas, no lactantes y en edad fértil/mujeres sexualmente activas, a menos que estén estériles quirúrgicamente (al menos 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio) o posmenopáusicas* durante al menos 12 meses consecutivos, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (anticonceptivos hormonales [anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestágeno, parche, anillo vaginal anticonceptivo, progestágeno inyectable e implantes] o implante subdérmico anticonceptivo o parches anticonceptivos percutáneos o dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino [SIU]; vasectomía y ligadura o método anticonceptivo de barrera; preservativo femenino con espermicida, capuchón cervical, diafragma con espermicida, esponja anticonceptiva), abstinencia sexual absoluta, uso de preservativo con espermicida por parte de la pareja sexual o estéril [al menos 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio], durante el estudio y hasta 32 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

   *Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, >45 años, en ausencia de terapia de reemplazo hormonal).

9. Todos los pacientes masculinos deben evitar engendrar un hijo ya sea por abstinencia verdadera, método hormonal o de barrera (p. ej., condón masculino con diafragma, condón masculino con capuchón cervical) o con su pareja sexual el uso de medios anticonceptivos efectivos durante y hasta los 92 días de la administración de la última dosis. No deben donar esperma durante al menos 92 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito y para cumplir con el programa de evaluaciones del protocolo. En el caso de pacientes analfabetos, se obtendrá la impresión del pulgar de los pacientes junto con la firma del testigo imparcial o representante legalmente autorizado (LAR) en el formulario de consentimiento antes de la participación del paciente en el ensayo. Fecha de inicio de los síntomas de ELA. A los efectos de este estudio, la fecha de inicio de los síntomas se definirá como la fecha en que el sujeto tuvo los primeros síntomas de su enfermedad, es decir, debilidad. Para ser elegible para este estudio, la fecha de inicio de los síntomas no debe ser posterior a exactamente 9 meses antes de la fecha de la visita de selección.

Criterio de exclusión:

1. Con deterioro cognitivo significativo, enfermedad psiquiátrica, otro trastorno neurodegenerativo (p. ej., enfermedad de Parkinson o EA), abuso de sustancias, otras causas de debilidad neuromuscular o cualquier otra afección que haga que los participantes no sean aptos para participar en el estudio o que pueda interferir con la evaluación o la finalización el estudio a juicio del Investigador.
2. Antecedentes de infección grave reciente (p. ej., neumonía, septicemia) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección; infección que requiere hospitalización o tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores a la selección; o infección bacteriana crónica (como la tuberculosis) considerada inaceptable según el criterio del investigador
3. Con infección activa por herpes zóster en los 2 meses anteriores a la visita de selección
4. Un historial documentado de intento de suicidio dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección o, a juicio del investigador, tiene riesgo de intento de suicidio.
5. Antecedentes de enfermedad cardíaca, pulmonar, oncológica, hepática o renal inestable o grave u otra enfermedad médicamente significativa distinta de la ELA que impide su participación segura en este estudio.
6. Participantes que están embarazadas o están amamantando actualmente
7. Un historial conocido de alergia a cualquiera de los ingredientes de ZYIL1
8. Pacientes que toman medicamentos concomitantes dentro de los 7 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio hasta el final del estudio, que son sustrato de las enzimas CYP1A2 (p. ej., alosetrón, cafeína, duloxetina, melatonina , ramelteón, tasimelteón, tizanidina, etc.) y enzimas CYP2B6 (p. ej., bupropión, efavirenz, etc.).
9. Uso de esteroides, colchicina o inhibidores anti-IL-1 dentro de los 7 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Uso de cualquier fármaco en investigación simultáneamente o dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo), antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Cualquier valor clínicamente significativo o de laboratorio u otra inestabilidad que impida que el paciente participe en el estudio según lo determine el investigador.
12. Recibió una vacuna viva dentro de los 14 días anteriores a la visita de selección o planea recibirla durante el estudio
13. Participantes que hayan recibido terapia génica o de células madre para la ELA en cualquier momento en el pasado

14. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección

    • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3,0 × límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina >1,5 × ULN a menos que el participante tenga síndrome de Gilbert documentado (la bilirrubina aislada >1,5 × ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es <35%)
    • Tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 (Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal [MDRD])
15. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms en la selección.
16. Contraindicaciones para la punción lumbar, incluidas, entre otras, escoliosis lumbar, coagulopatía, infección en el lugar de la punción, uso de anticoagulantes en el momento de la inscripción en el estudio.
17. Participante con trastorno convulsivo o antecedentes de convulsiones en los últimos 6 meses.
18. Cirugía en los últimos 3 meses o cirugía mayor planificada dentro de los próximos 3 meses a partir de la fecha de la selección (que no sea cirugía cosmética menor y cirugía dental menor).
19. Uso o uso previsto de cualquier medicamento/producto que altere la absorción, el metabolismo o los procesos de eliminación del fármaco, incluida la hierba de San Juan, dentro de las 4 semanas anteriores a la recepción del fármaco del estudio y hasta el final del estudio. El uso de dicho medicamento se considerará caso por caso según la opinión del Investigador y/o del monitor médico independiente.
20. Uso de toronja o sustancias similares (naranjas de Sevilla o mermelada, jugo de toronja, híbridos de toronja, pomelos, frutas cítricas exóticas o jugos de frutas) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio hasta la administración de la última dosis.
21. Donación de sangre o hemoderivados en los 3 meses anteriores a la selección.
22. Antecedentes o prueba de detección positiva para infección por hepatitis C (definida como positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C), infección por hepatitis B (definida como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B) o virus de inmunodeficiencia humana I o II.
23. Uso o uso previsto de cualquier medicamento de venta libre (vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas) o medicamentos recetados dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de recibir el fármaco del estudio, con la excepción de la terapia de reemplazo hormonal y las terapias para enfermedades crónicas estables que hayan permanecido estables durante al menos 30 días antes de la selección y hasta el día 1, a menos que el investigador lo considere aceptable.
24. Incapacidad para ser venopuncionado o tolerar la punción venosa.