Efficacité, innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et pharmacodynamique de ZYIL1 chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique

Critère d'intégration:

1. Patients masculins et/ou féminins âgés de 18 à 80 ans (inclus lors de la sélection).
2. Diagnostic de SLA probable ou certaine, selon la version révisée des critères de la Fédération mondiale de neurologie El Escorial. Voir Annexe III - Critères El Escorial.
3. Temps écoulé depuis l'apparition du premier symptôme de la SLA ≤ 9 mois
4. Capacité Vitale Lente (SVC) ≥ 50% de la valeur prédite
5. Être capable d'avaler les capsules d'étude pendant l'étude
6. Soit ne recevant pas actuellement de riluzole, soit recevant une dose stable de riluzole depuis au moins 4 semaines avant la visite de dépistage. Les participants recevant du riluzole doivent rester à la même dose pendant toute la durée de l'étude
7. Soit ne recevant pas actuellement d'édaravone, soit sous traitement à l'édaravone. Les participants recevant de l'édaravone doivent avoir terminé au moins 1 cycle de traitement avant la visite de sélection et doivent continuer avec un traitement à dose stable d'édaravone pendant toute la durée de l'étude.

8. Les patientes doivent être non enceintes, non allaitantes et les femmes en âge de procréer / femmes sexuellement actives, à moins qu'elles ne soient stériles chirurgicalement (au moins 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude) ou ménopausées * pendant au moins 12 mois consécutifs, doivent accepter de utiliser une contraception adéquate (contraceptifs hormonaux [contraceptif oral combiné oestrogène et progestatif, patch, anneau vaginal contraceptif, progestatif injectable et implants] ou implant sous-cutané contraceptif ou patchs contraceptifs percutanés ou dispositif intra-utérin [DIU] ou système intra-utérin [SIU] ; vasectomie et tubaire ligature ou méthode barrière de contraception ; préservatif féminin avec spermicide, cape cervicale, diaphragme avec spermicide, éponge contraceptive), abstinence sexuelle absolue, utilisation d'un préservatif avec spermicide par le partenaire sexuel ou stérile [au moins 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude], pendant l'étude et jusqu'à 32 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   *Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée avec un profil clinique approprié (par exemple, adapté à l'âge, > 45 ans, en l'absence de traitement hormonal substitutif).

9. Tous les patients de sexe masculin doivent éviter de concevoir un enfant soit par abstinence véritable, méthode hormonale ou barrière (par exemple, préservatif masculin avec diaphragme, préservatif masculin avec cape cervicale) ou avec leur partenaire sexuel l'utilisation de moyens de contraception efficaces tout au long et jusqu'à 92 jours d'administration de la dernière dose. Ils ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 92 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au calendrier des évaluations du protocole. Dans le cas de patients analphabètes, l'empreinte du pouce des patients sera obtenue avec la signature du témoin impartial ou du représentant légalement autorisé (LAR) sur le formulaire de consentement avant la participation du patient à l'essai. Date d'apparition des symptômes de la SLA. Aux fins de cette étude, la date d'apparition des symptômes sera définie comme la date à laquelle le sujet a présenté pour la première fois les symptômes de sa maladie, c'est-à-dire une faiblesse. Pour être éligible à cette étude, la date d'apparition des symptômes ne doit pas être supérieure à exactement 9 mois avant la date de la visite de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Avec une déficience cognitive importante, une maladie psychiatrique, un autre trouble neurodégénératif (par exemple, la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer), la toxicomanie, d'autres causes de faiblesse neuromusculaire ou toute autre condition qui rendrait les participants inaptes à participer à l'étude ou pourrait interférer avec l'évaluation ou l'achèvement l'étude de l'avis de l'enquêteur.
2. Antécédents d'infection grave récente (par exemple, pneumonie, septicémie) dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage ; infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques IV, antiviraux ou antifongiques dans les 4 semaines suivant le dépistage ; ou infection bactérienne chronique (telle que la tuberculose) jugée inacceptable selon le jugement de l'investigateur
3. Avec une infection active à l'herpès zoster dans les 2 mois précédant la visite de dépistage
4. Une histoire documentée de tentative de suicide dans les 6 mois précédant la visite de dépistage, ou dans le jugement de l'enquêteur sont à risque d'une tentative de suicide
5. Antécédents de maladie cardiaque, pulmonaire, oncologique, hépatique ou rénale instable ou grave ou d'une autre maladie médicalement significative autre que la SLA empêchant leur participation en toute sécurité à cette étude
6. Participants qui sont enceintes ou qui allaitent actuellement
7. Antécédents connus d'allergie à l'un des ingrédients de ZYIL1
8. Patients prenant des médicaments concomitants dans les 7 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la première dose d'administration du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude, qui sont des substrats des enzymes CYP1A2 (par exemple, l'alosétron, la caféine, la duloxétine, la mélatonine , ramelteon, tasimelteon, tizanidine, etc.) et les enzymes CYP2B6 (par exemple, bupropion, efavirenz, etc.).
9. Utilisation de tout stéroïde, colchicine ou inhibiteurs anti-IL-1 dans les 7 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
10. Utilisation de tout médicament expérimental simultanément ou dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux), avant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
11. Toute valeur cliniquement significative et/ou biologiquement significative ou autre instabilité qui empêcherait le patient de participer à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
12. A reçu un vaccin vivant dans les 14 jours précédant la visite de dépistage ou prévoit de le recevoir pendant l'étude
13. Participants qui ont reçu des cellules souches ou une thérapie génique pour la SLA à tout moment dans le passé

14. L'une des valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage

    • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine> 1,5 × LSN sauf si le participant a documenté le syndrome de Gilbert (la bilirubine isolée> 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe est <35%)
    • Débit de filtration glomérulaire estimé <60 mL/min/1,73 m2 (Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD])
15. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 msec au dépistage.
16. Contre-indications à la ponction lombaire, y compris, mais sans s'y limiter, la scoliose lombaire, la coagulopathie, l'infection au site de ponction, l'utilisation d'anticoagulants au moment de l'inscription à l'étude.
17. Participant avec un trouble convulsif ou des antécédents de convulsions dans les 6 mois.
18. Chirurgie au cours des 3 derniers mois ou chirurgie majeure prévue dans les 3 prochains mois à compter de la date de dépistage (autre que la chirurgie esthétique mineure et la chirurgie dentaire mineure).
19. Utilisation ou utilisation prévue de tout médicament / produit connu pour altérer l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments, y compris le millepertuis dans les 4 semaines précédant la réception du médicament à l'étude et jusqu'à la fin de l'étude. L'utilisation de tels médicaments sera considérée au cas par cas selon l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical indépendant.
20. Utilisation de pamplemousse ou de substances similaires (oranges ou marmelade de Séville, jus de pamplemousse, hybrides de pamplemousse, pomelos, agrumes exotiques ou jus de fruits) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à l'administration de la dernière dose.
21. Don de sang ou de produits sanguins dans les 3 mois précédant le dépistage.
22. Antécédents ou test de dépistage positif pour l'infection à l'hépatite C (définie comme positive pour les anticorps du virus de l'hépatite C), l'infection à l'hépatite B (définie comme positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B) ou le virus de l'immunodéficience humaine I ou II.
23. Utilisation ou utilisation prévue de tout médicament en vente libre (vitamines, minéraux et préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes) ou de médicaments sur ordonnance dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant de recevoir le médicament à l'étude, avec le à l'exception de l'hormonothérapie substitutive et des thérapies pour les maladies chroniques stables qui ont été stables pendant au moins 30 jours avant le dépistage et jusqu'au jour 1, sauf si elles sont jugées acceptables par l'investigateur.
24. Incapacité à subir une ponction veineuse ou à tolérer une ponction veineuse.