Efficacia, sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di ZYIL1 in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile e/o femminile di età compresa tra i 18 e gli 80 anni (compreso allo screening).
2. Diagnosi di SLA probabile o certa, secondo la versione rivista dei criteri della El Escorial World Federation of Neurology. Fare riferimento all'Appendice III - Criteri El Escorial.
3. Tempo dall'insorgenza del primo sintomo di SLA ≤9 mesi
4. Capacità vitale lenta (SVC) ≥ 50% del valore previsto
5. Essere in grado di ingoiare le capsule dello studio durante lo studio
6. Non sta attualmente ricevendo riluzolo o una dose stabile di riluzolo per almeno 4 settimane prima della visita di screening. I partecipanti che ricevono riluzolo dovrebbero rimanere alla stessa dose per tutta la durata dello studio
7. Attualmente non sta ricevendo edaravone o è in trattamento con edaravone. I partecipanti che ricevono edaravone devono aver completato almeno 1 ciclo di trattamento prima della visita di screening e dovrebbero continuare con il trattamento con una dose stabile di edaravone per tutta la durata dello studio.

8. Le pazienti di sesso femminile devono essere non gravide, non in allattamento e le donne in età fertile/donne sessualmente attive, a meno che non siano chirurgicamente sterili (almeno 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio) o in postmenopausa* per almeno 12 mesi consecutivi, devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (contraccettivi ormonali [contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici, cerotto, anello vaginale contraccettivo, progestinico iniettabile e impianti] o impianto sottocutaneo contraccettivo o cerotti contraccettivi percutanei o dispositivo intrauterino [IUD] o sistema intrauterino [IUS]; vasectomia e tuba legatura o metodo di barriera del controllo delle nascite; preservativo femminile con spermicida, cappuccio cervicale, diaframma con spermicida, spugna contraccettiva), astinenza sessuale assoluta, uso di preservativo con spermicida da parte del partner sessuale o sterile [almeno 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio], durante lo studio e fino a 32 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   *Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, >45 anni, in assenza di terapia ormonale sostitutiva).

9. Tutti i pazienti di sesso maschile devono evitare di procreare con una vera astinenza, metodo ormonale o di barriera (ad es. preservativo maschile con diaframma, preservativo maschile con cappuccio cervicale) o con il proprio partner sessuale l'uso di efficaci mezzi di contraccezione durante e fino a 92 giorni di somministrazione dell'ultima dose. Non devono donare sperma per almeno 92 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Capacità di fornire il consenso informato scritto e di essere conforme al programma delle valutazioni del protocollo. In caso di pazienti analfabeti, sarà ottenuta l'impronta del pollice dei pazienti insieme alla firma del testimone imparziale o del rappresentante legalmente autorizzato (LAR) sul modulo di consenso prima della partecipazione del paziente allo studio. Data di insorgenza dei sintomi della SLA. Ai fini di questo studio, la data di insorgenza dei sintomi sarà definita come la data in cui il soggetto ha manifestato per la prima volta i sintomi della malattia, ovvero la debolezza. Per essere idoneo per questo studio, la data di insorgenza dei sintomi non deve essere superiore a esattamente 9 mesi prima della data della visita di screening.

Criteri di esclusione:

1. Con significativo deterioramento cognitivo, malattia psichiatrica, altro disturbo neurodegenerativo (ad es. Morbo di Parkinson o AD), abuso di sostanze altre cause di debolezza neuromuscolare o qualsiasi altra condizione che renderebbe i partecipanti non idonei a partecipare allo studio o potrebbe interferire con la valutazione o il completamento lo studio secondo il parere del ricercatore.
2. Anamnesi di recente infezione grave (ad es. Polmonite, setticemia) entro 4 settimane dalla visita di screening; infezione che richiede ricovero in ospedale o trattamento con antibiotici EV, antivirali o antimicotici entro 4 settimane dallo screening; o infezione batterica cronica (come la tubercolosi) ritenuta inaccettabile secondo il giudizio dello Sperimentatore
3. Con infezione da herpes zoster attiva entro 2 mesi prima della visita di screening
4. Una storia documentata di tentato suicidio nei 6 mesi precedenti la visita di screening o, a giudizio dello sperimentatore, sono a rischio di tentativo di suicidio
5. Storia di malattia cardiaca, polmonare, oncologica, epatica o renale instabile o grave o altra malattia clinicamente significativa diversa dalla SLA che ne precluda la partecipazione sicura a questo studio
6. Partecipanti in gravidanza o che stanno attualmente allattando
7. Una storia nota di allergia a qualsiasi ingrediente di ZYIL1
8. Pazienti che assumono medicinali concomitanti entro 7 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio fino alla fine dello studio, che sono substrato degli enzimi CYP1A2 (ad esempio, alosetron, caffeina, duloxetina, melatonina , ramelteon, tasimelteon, tizanidina ecc.) ed enzimi CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz ecc.).
9. Uso di qualsiasi steroide, colchicina o inibitori anti-IL-1 entro 7 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
10. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale in concomitanza o entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo), prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. Qualsiasi valore clinicamente significativo e/o significativo di laboratorio o altra instabilità che impedirebbe al paziente di partecipare allo studio come determinato dallo sperimentatore.
12. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni prima della visita di screening o prevede di riceverlo durante lo studio
13. Partecipanti che hanno ricevuto cellule staminali o terapia genica per la SLA in qualsiasi momento in passato

14. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo screening

    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >3,0 × limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina > 1,5 × ULN a meno che il partecipante non abbia documentato la sindrome di Gilbert (la bilirubina isolata > 1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è <35%)
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2 (Modifica della dieta nella malattia renale [MDRD])
15. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 msec allo screening.
16. Controindicazioni alla puntura lombare incluse ma non limitate a scoliosi lombare, coagulopatia, infezione nel sito della puntura, uso di anticoagulanti al momento dell'arruolamento nello studio.
17. Partecipante con disturbo convulsivo o storia di convulsioni entro 6 mesi.
18. Intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi o intervento chirurgico importante pianificato entro i prossimi 3 mesi dalla data dello screening (diverso da interventi di chirurgia estetica minore e chirurgia dentale minore).
19. Uso o uso previsto di farmaci/prodotti noti per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 4 settimane prima di ricevere il farmaco in studio e fino alla fine dello studio. L'uso di tali farmaci sarà considerato caso per caso secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del monitor medico indipendente.
20. Uso di pompelmo o sostanze simili (arance o marmellata di Siviglia, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, agrumi esotici o succhi di frutta) nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio fino all'ultima somministrazione della dose.
21. Donazione di sangue o emoderivati ​​entro 3 mesi prima dello screening.
22. Storia di, o test di screening positivo per, infezione da epatite C (definita come positiva per l'anticorpo del virus dell'epatite C), infezione da epatite B (definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B) o virus dell'immunodeficienza umana I o II.
23. Uso o uso previsto di qualsiasi farmaco da banco (vitamine, minerali e preparati fitoterapici/a base di erbe/di origine vegetale) o farmaci da prescrizione entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio, con il eccezione della terapia ormonale sostitutiva e delle terapie per malattie croniche stabili che sono rimaste stabili per almeno 30 giorni prima dello screening e fino al giorno 1, a meno che non siano ritenute accettabili dallo sperimentatore.
24. Incapacità di essere venopuntura o tollerare la puntura venosa.