Eficácia, Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica de ZYIL1 em ​​Pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino e/ou feminino com idade entre 18 e 80 anos (inclusive na triagem).
2. Diagnóstico de ELA provável ou definitiva, de acordo com a versão revisada dos critérios da Federação Mundial de Neurologia de El Escorial. Consulte o Anexo III - Critérios El Escorial.
3. Tempo desde o início do primeiro sintoma de ELA ≤9 meses
4. Capacidade Vital Lenta (SVC) ≥ 50% do valor previsto
5. Ser capaz de engolir as cápsulas de estudo durante o estudo
6. Não está recebendo riluzol atualmente ou em uma dose estável de riluzol por pelo menos 4 semanas antes da visita de triagem. Espera-se que os participantes que recebem riluzol permaneçam na mesma dose durante toda a duração do estudo
7. Não está recebendo edaravone atualmente ou está em tratamento com edaravone. Os participantes que receberam edaravona devem ter completado pelo menos 1 ciclo de tratamento antes da visita de triagem e espera-se que continuem com o tratamento com dose estável de edaravona durante todo o estudo.

8. Pacientes do sexo feminino devem ser não grávidas, não lactantes e mulheres com potencial para engravidar/mulheres sexualmente ativas, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (pelo menos 6 meses antes da administração do medicamento do estudo) ou pós-menopáusicas* por pelo menos 12 meses consecutivos, devem concordar em usar contracepção adequada (contraceptivos hormonais [contraceptivo oral combinado de estrogênio e progestágeno, adesivo, anel vaginal contraceptivo, progestágeno injetável e implantes] ou implante subdérmico contraceptivo ou adesivos contraceptivos percutâneos ou dispositivo intra-uterino [DIU] ou sistema intra-uterino [SIU]; vasectomia e tubária método de controle de natalidade de ligadura ou barreira; preservativo feminino com espermicida, capuz cervical, diafragma com espermicida, esponja anticoncepcional), abstinência sexual absoluta, uso de preservativo com espermicida por parceiro sexual ou estéril [pelo menos 6 meses antes da administração do medicamento em estudo], durante o estudo e até 32 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   *Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, >45 anos, na ausência de terapia de reposição hormonal).

9. Todos os pacientes do sexo masculino devem evitar ser pais de uma criança por abstinência verdadeira, método hormonal ou de barreira (por exemplo, preservativo masculino com diafragma, preservativo masculino com capuz cervical) ou com seu parceiro sexual o uso de meios eficazes de contracepção durante e até 92 dias de administração da última dose. Eles não devem doar esperma por pelo menos 92 dias após a última dose do medicamento do estudo.
10. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e estar em conformidade com o cronograma de avaliações de protocolo. No caso de pacientes analfabetos, a impressão do polegar dos pacientes será obtida juntamente com a assinatura da testemunha imparcial ou representante legalmente autorizado (LAR) no formulário de consentimento antes da participação do paciente no estudo. Data de início dos sintomas de ELA. Para os fins deste estudo, a data de início dos sintomas será definida como a data em que o sujeito apresentou os primeiros sintomas de sua doença, ou seja, fraqueza. Para ser elegível para este estudo, a data de início dos sintomas não deve ser superior a exatamente 9 meses antes da data da visita de triagem.

Critério de exclusão:

1. Com comprometimento cognitivo significativo, doença psiquiátrica, outro distúrbio neurodegenerativo (por exemplo, doença de Parkinson ou DA), abuso de substâncias, outras causas de fraqueza neuromuscular ou qualquer outra condição que tornaria os participantes inadequados para participar do estudo ou poderia interferir na avaliação ou conclusão o estudo na opinião do Investigador.
2. História de infecção grave recente (por exemplo, pneumonia, septicemia) dentro de 4 semanas após a consulta de triagem; infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos dentro de 4 semanas após a triagem; ou infecção bacteriana crônica (como tuberculose) considerada inaceitável de acordo com o julgamento do Investigador
3. Com infecção ativa por herpes zoster dentro de 2 meses antes da consulta de triagem
4. Uma história documentada de tentativa de suicídio dentro de 6 meses antes da visita de triagem, ou na opinião do Investigador, está em risco de tentativa de suicídio
5. História de doença cardíaca, pulmonar, oncológica, hepática ou renal instável ou grave ou outra doença clinicamente significativa que não seja ELA, impedindo sua participação segura neste estudo
6. Participantes que estão grávidas ou estão amamentando
7. Uma história conhecida de alergia a qualquer ingrediente de ZYIL1
8. Pacientes tomando medicamentos concomitantes dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas da medicação (o que for mais longo) antes da primeira dose da administração do medicamento do estudo até o final do estudo, que são substrato das enzimas CYP1A2 (por exemplo, alosetron, cafeína, duloxetina, melatonina , ramelteon, tasimelteon, tizanidina etc.) e enzimas CYP2B6 (por exemplo, bupropiona, efavirenz etc.).
9. Uso de quaisquer esteróides, colchicina ou inibidores anti-IL-1 dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas da medicação (o que for mais longo) antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Uso de qualquer medicamento experimental simultaneamente ou dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes da primeira dose da administração do medicamento em estudo.
11. Qualquer valor significativo clinicamente e/ou laboratorialmente significativo ou outra instabilidade que impeça o paciente de participar do estudo conforme determinado pelo investigador.
12. Recebeu uma vacina viva dentro de 14 dias antes da visita de triagem ou planeja receber durante o estudo
13. Participantes que receberam terapia com células-tronco ou genética para ELA a qualquer momento no passado

14. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais na triagem

    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3,0 × limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina >1,5 × LSN, a menos que o participante tenha síndrome de Gilbert documentada (bilirrubina isolada >1,5 × LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta for <35%)
    • Taxa de filtração glomerular estimada <60 mL/min/1,73 m2 (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD])
15. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) > 450 ms na triagem.
16. Contra-indicações para punção lombar, incluindo, entre outros, escoliose lombar, coagulopatia, infecção no local da punção, uso de anticoagulantes no momento da inscrição no estudo.
17. Participante com transtorno convulsivo ou histórico de convulsões nos últimos 6 meses.
18. Cirurgia nos últimos 3 meses ou cirurgia de grande porte planejada nos próximos 3 meses a partir da data da triagem (exceto cirurgia plástica de pequeno porte e cirurgia dentária de pequeno porte).
19. Uso ou uso pretendido de quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar os processos de absorção, metabolismo ou eliminação do medicamento, incluindo Erva de São João, dentro de 4 semanas antes de receber o medicamento do estudo e até o final do estudo. O uso de tal medicamento será considerado caso a caso, de acordo com a opinião do Investigador e/ou monitor médico independente.
20. Uso de toranja ou substâncias similares (laranjas de Sevilha ou marmelada, suco de toranja, híbridos de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas ou sucos de frutas) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até a administração da última dose.
21. Doação de sangue ou hemoderivados até 3 meses antes da triagem.
22. História ou teste de triagem positivo para infecção por hepatite C (definida como positiva para anticorpo do vírus da hepatite C), infecção por hepatite B (definida como positiva para antígeno de superfície da hepatite B) ou vírus da imunodeficiência humana I ou II.
23. Uso ou uso pretendido de qualquer medicamento de venda livre (vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas) ou medicamentos prescritos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de receber o medicamento do estudo, com o exceção da terapia de reposição hormonal e terapias para doenças crônicas estáveis ​​que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 30 dias antes da triagem e até o Dia 1, a menos que considerado aceitável pelo Investigador.
24. Incapacidade de ser venopuncionado ou tolerar a punção venosa.