Эффективность, безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика ZYIL1 у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом

Критерии включения:

1. Пациенты мужского и/или женского пола в возрасте от 18 до 80 лет (включительно на момент скрининга).
2. Диагноз вероятного или определенного БАС в соответствии с пересмотренной версией критериев Всемирной федерации неврологии Эль-Эскориал. См. Приложение III - Критерии Эль Эскориала.
3. Время с момента появления первых симптомов БАС ≤9 месяцев
4. Медленная жизненная емкость легких (SVC) ≥ 50% от прогнозируемого значения
5. Иметь возможность проглатывать учебные капсулы во время исследования
6. Либо не получает рилузол в настоящее время, либо принимает рилузол в стабильной дозе в течение как минимум 4 недель до визита для скрининга. Ожидается, что участники, получающие рилузол, останутся на одной и той же дозе на протяжении всего исследования.
7. Либо в настоящее время не получает эдаравон, либо находится на лечении эдаравоном. Участники, получающие эдаравон, должны пройти по крайней мере 1 цикл лечения до визита для скрининга, и ожидается, что они продолжат лечение эдаравоном в стабильной дозе на протяжении всего исследования.

8. Женщины-пациенты должны быть небеременными, некормящими и женщинами детородного возраста/сексуально активными женщинами, за исключением хирургически стерильных (по крайней мере, за 6 месяцев до введения исследуемого препарата) или находящихся в постменопаузе* в течение не менее 12 месяцев подряд, должны согласиться на используйте адекватную контрацепцию (гормональные контрацептивы [комбинированные эстроген-прогестагенные пероральные контрацептивы, пластырь, противозачаточное вагинальное кольцо, инъекционный прогестаген и имплантаты] или контрацептивный подкожный имплантат или чрескожные контрацептивные пластыри или внутриматочную спираль [ВМС] или внутриматочную систему [ВМС]; вазэктомию и трубную перевязочный или барьерный метод контрацепции; женский презерватив со спермицидом, цервикальный колпачок, диафрагма со спермицидом, противозачаточная губка), полное половое воздержание, использование половым партнером презерватива со спермицидом или стерильность [не менее 6 месяцев до введения исследуемого препарата], во время исследования и до 32 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   *Постменопауза определяется как 12-месячная спонтанная аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, >45 лет, при отсутствии заместительной гормональной терапии).

9. Все пациенты мужского пола должны избегать зачатия ребенка путем истинного воздержания, гормонального или барьерного метода (например, мужской презерватив с диафрагмой, мужской презерватив с цервикальным колпачком) или с использованием их половым партнером эффективных средств контрацепции в течение и до 92 дней после введения. последней дозы. Они не должны сдавать сперму в течение как минимум 92 дней после последней дозы исследуемого препарата.
10. Способность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать график протокольных оценок. В случае неграмотных пациентов будет получен оттиск большого пальца пациента вместе с подписью беспристрастного свидетеля или законного представителя (LAR) на форме согласия до участия пациента в испытании. Дата появления симптомов БАС. Для целей данного исследования дата появления симптомов будет определяться как дата, когда у субъекта впервые появились симптомы заболевания, т. е. слабость. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, дата появления симптомов должна быть не более чем за 9 месяцев до даты скринингового визита.

Критерий исключения:

1. При значительных когнитивных нарушениях, психических заболеваниях, других нейродегенеративных расстройствах (например, болезни Паркинсона или БА), злоупотреблении психоактивными веществами, других причинах нервно-мышечной слабости или любых других состояниях, которые делают участников непригодными для участия в исследовании или могут помешать оценке или завершению исследования. исследование по мнению следователя.
2. Недавняя серьезная инфекция (например, пневмония, септицемия) в анамнезе в течение 4 недель после визита для скрининга; инфекция, требующая госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами в течение 4 недель после скрининга; или хроническая бактериальная инфекция (например, туберкулез), признанная неприемлемой по решению следователя
3. При активной инфекции опоясывающего герпеса в течение 2 месяцев до скринингового визита
4. Задокументированная история попытки самоубийства в течение 6 месяцев до визита для скрининга или, по мнению следователя, существует риск попытки самоубийства.
5. История нестабильных или тяжелых сердечных, легочных, онкологических, печеночных или почечных заболеваний или других значимых с медицинской точки зрения заболеваний, кроме БАС, исключающих их безопасное участие в этом исследовании.
6. Участники, которые беременны или в настоящее время кормят грудью
7. Известная история аллергии на любые ингредиенты ZYIL1
8. Пациенты, принимающие сопутствующие лекарства в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения лекарства (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата до конца исследования, которые являются субстратом ферментов CYP1A2 (например, алосетрон, кофеин, дулоксетин, мелатонин). , рамелтеон, тазимелтеон, тизанидин и др.) и ферменты CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц и др.).
9. Использование любых стероидов, колхицина или ингибиторов анти-ИЛ-1 в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы исследуемого препарата.
10. Использование любых исследуемых препаратов одновременно или в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы исследуемого препарата.
11. Любое клинически значимое и/или лабораторно значимое значение или другая нестабильность, которая может помешать пациенту участвовать в исследовании, определенному исследователем.
12. Получили живую вакцину в течение 14 дней до скринингового визита или планируют получить во время исследования
13. Участники, которые получали стволовые клетки или генную терапию БАС в любое время в прошлом

14. Любой из следующих лабораторных показателей при скрининге

    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3,0 × верхний предел нормы (ВГН)
    • Билирубин > 1,5 × ВГН, если у участника не задокументирован синдром Жильбера (изолированный билирубин > 1,5 × ВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 m2 (модификация диеты при почечной недостаточности [MDRD])
15. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF) > 450 мс при скрининге.
16. Противопоказания к люмбальной пункции, включая, помимо прочего, поясничный сколиоз, коагулопатию, инфекцию в месте пункции, использование антикоагулянтов во время включения в исследование.
17. Участник с судорожным расстройством или судорогами в анамнезе в течение 6 месяцев.
18. Хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение следующих 3 месяцев с даты скрининга (кроме небольших косметических операций и незначительных стоматологических операций).
19. Использование или предполагаемое использование любых лекарств / продуктов, которые, как известно, изменяют процессы всасывания, метаболизма или выведения лекарств, включая зверобой, в течение 4 недель до приема исследуемого препарата и до окончания исследования. Использование таких лекарств будет рассматриваться в каждом конкретном случае в соответствии с мнением исследователя и/или независимого медицинского наблюдателя.
20. Использование грейпфрутов или аналогичных веществ (севильский апельсин или мармелад, грейпфрутовый сок, гибриды грейпфрута, помело, экзотические цитрусовые или фруктовые соки) в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата до введения последней дозы.
21. Сдача крови или продуктов крови в течение 3 месяцев до скрининга.
22. История или положительный скрининговый тест на инфекцию гепатита С (определяется как положительный на антитела к вирусу гепатита С), инфекция гепатита В (определяется как положительный на поверхностный антиген гепатита В) или вирус иммунодефицита человека I или II.
23. Использование или предполагаемое использование любых безрецептурных (витаминов, минералов и фитотерапевтических/травяных/растительных препаратов) или отпускаемых по рецепту лекарств в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до приема исследуемого препарата, с исключение заместительной гормональной терапии и терапии хронических стабильных заболеваний, которые были стабильными в течение как минимум 30 дней до скрининга и до 1-го дня, если исследователь не сочтет это приемлемым.
24. Неспособность к венепункции или переносимости венозной пункции.