En enkeltarm, fase II eksplorativ klinisk studie av pemitinib i avansert gastrisk kreft med tidligere standardterapisvikt FGFR-varianten

Inklusjonskriterier:

-

Hovedutvalgskriterier:

Skriftlig informert samtykke ble signert før implementeringen av en prøverelatert prosess;

1. Alder: 18 år gammel;
2. Avansert magekreft ble bekreftet histologisk eller cytologisk;
3. Minst én målbar lesjon i henhold til versjon RECIST v1.1;
4. Histologi bekreftet tilstedeværelsen av FGFR1-3-varianten, inkludert men ikke begrenset til amplifikasjon, mutasjon, fusjon/omorganisering;
5. Pasienter som er testet negative for HER 2 ved immunhistokjemi (IHC), eller ved immunhistokjemi (ICH) og in situ hybridisering (ISH);
6. Progressiv sykdom etter standardbehandling;
7. Ingen tidligere småmolekylære multitarget-hemmere som inneholder FGFR-vei (inkludert men ikke begrenset til allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
8. ECOG fysisk form er 0-1;
9. Forventet overlevelsestid på > 3 måneder;

Ekskluderingskriterier:

- Skriftlig informert samtykke ble signert før implementeringen av en prøverelatert prosess;

1. Alder: 18 år gammel;
2. Avansert magekreft ble bekreftet histologisk eller cytologisk;
3. Minst én målbar lesjon i henhold til versjon RECIST v1.1;
4. Histologi bekreftet tilstedeværelsen av FGFR1-3-varianten, inkludert men ikke begrenset til amplifikasjon, mutasjon, fusjon/omorganisering;
5. Pasienter som er testet negative for HER 2 ved immunhistokjemi (IHC), eller ved immunhistokjemi (ICH) og in situ hybridisering (ISH);
6. Progressiv sykdom etter standardbehandling;
7. Ingen tidligere småmolekylære multitarget-hemmere som inneholder FGFR-vei (inkludert men ikke begrenset til allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
8. ECOG fysisk form er 0-1;
9. Forventet overlevelsestid på > 3 måneder;

10. For vitenskapelig organfunksjon for følgende laboratorieindikatorer:

    1. I fravær av granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 14 dagene (ANC)≥1,5x109/L；
    2. I de siste 14 dagene uten blodoverføring, blodplater 100109/L；
    3. Hemoglobin> 9 g/dL uten blodoverføring eller erytropoietin de siste 14 dagene;
    4. Total bilirubin 1,5 øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin> ULN men direkte bilirubin ULN;
    5. Asparpartataminotransferase (AST), alanintransaminotransferase (ALT) ved 2,5 ULN (ALT eller AST 5 ULN er tillatt hos pasienter med levermetastaser);
    6. Blodkreatinin på 1,5 ULN og kreatininclearance (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) på 50 ml/min;
    7. Koagulasjonsfunksjonen er god, definert som internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) 1,5 ganger ULN; hvis forsøkspersonen gjennomgår antikoagulantbehandling, så lenge PT er innenfor det foreslåtte området for antikoagulanten
11. For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, en urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet (syklus 1 dag 1, var negativ). Hvis resultatene av uringraviditetstesten ikke kan bekreftes som negative, er det nødvendig med en graviditetstest i blodet. Ikke-ferdige kvinner ble definert som minst 1 år etter overgangsalderen, eller hadde gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi;
12. Hvis det er risiko for unnfangelse, bør alle forsøkspersoner (enten menn eller kvinner) ha en årlig sviktrate under 1 % for hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet (eller 180 dager etter siste dose kjemoterapi). legemiddel).

Hovedeksklusjonskriterier:

1. Andre ondartede sykdommer andre enn svulster i fordøyelseskanalen diagnostisert innen 5 år før første dose (unntatt radikal hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikal reseksjon);
2. Tidligere selektiv FGFR-hemmerterapi;
3. Har mottatt et annet studiemedikament eller oppsøkt en intervensjonell klinisk utreder innen 28 dager før første dose; eller hadde mottatt antitumorbehandling (inkludert urtemedisin med antitumorindikasjoner) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet;
4. Foreløpig ikke tilstrekkelig bedring fra toksisitet og/eller komplikasjoner på grunn av intervensjon (dvs. e. grad 1 eller ved baseline, unntatt fatigue eller alopecia);
5. Kjent for symptomatiske CNS-metastaser og/eller kreftmeningitt. De tidligere behandlede forsøkspersonene kunne delta i studien hvis de var stabile (ingen bevis for radiografisk progresjon innen minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen), gjentatt bildebehandling bekreftet ingen tegn på nye hjernemetastaser eller forstørrelse av lesjoner, og ingen steroidbehandling ble kreves minst 14 dager før første dose. Dette unntaket inkluderer ikke kreftmeningitt, som bør utelukkes uavhengig av dens stabile kliniske status;
6. Kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

7. Følgende laboratorieparametre er unormale:

   1. Serumfosfater> ULN;
   2. Serumkalsium overskrider normalområdet, eller når serumalbumin er utenfor normalområdet, er den korrigerte kalsiumkonsentrasjonen av serumalbumin utenfor normalområdet;
   3. Kaliumnivå <lavere normal; kaliumnivået kan korrigeres ved tilskudd ved screening.
8. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller bekreftede positive immuntestresultater;
9. Alvorlig infeksjon med aktiv menstruasjon eller dårlig klinisk kontroll;
10. Thorakhydrat, ascites eller perikardiell effusjon med tydelige kliniske symptomer og som krever drenering;
11. Pasienter infisert med akutt eller kronisk aktiv hepatitt B eller hepatitt C, hepatitt B-virus (HBV) DNA> 2000 IE / ml eller 104 kopi / ml; hepatitt C-virus (HCV) RNA> 103Kopi / ml; hepatitt B overflateantigen (HbsAg) var positivt med anti-HCV-antistoff. Etter at den antivirale nukleotidbehandlingen er lavere enn standardene ovenfor, kan de registreres;
12. Klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, New York Heart Association grad III / IV kongestiv hjertesvikt og ukontrollerte hjertesykdommer (som tillater pacemakerbruk eller personer med atrieflimmer med godt hjerte hastighetskontroll);
13. Med EKG-endring eller sykehistorie ansett som klinisk signifikant av etterforskeren; skjerm QTcF-intervall> 480 ms, for emner med innendørs blokkering (QRS-intervall> 120 ms), bruk JTc-intervall i stedet for QTc-intervall (hvis JTc brukes i stedet for QTc, må JTc være 340 ms);
14. Ukontrollert hypertensjon, systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg etter optimal medisinsk behandling, en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;

Hovedeksklusjonskriterier:

1. Andre ondartede sykdommer andre enn svulster i fordøyelseskanalen diagnostisert innen 5 år før første dose (unntatt radikal hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikal reseksjon);
2. Tidligere selektiv FGFR-hemmerterapi;
3. Har mottatt et annet studiemedikament eller oppsøkt en intervensjonell klinisk utreder innen 28 dager før første dose; eller hadde mottatt antitumorbehandling (inkludert urtemedisin med antitumorindikasjoner) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet;
4. Foreløpig ikke tilstrekkelig bedring fra toksisitet og/eller komplikasjoner på grunn av intervensjon (dvs. e. grad 1 eller ved baseline, unntatt fatigue eller alopecia);
5. Kjent for symptomatiske CNS-metastaser og/eller kreftmeningitt. De tidligere behandlede forsøkspersonene kunne delta i studien hvis de var stabile (ingen bevis for radiografisk progresjon innen minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen), gjentatt bildebehandling bekreftet ingen tegn på nye hjernemetastaser eller forstørrelse av lesjoner, og ingen steroidbehandling ble kreves minst 14 dager før første dose. Dette unntaket inkluderer ikke kreftmeningitt, som bør utelukkes uavhengig av dens stabile kliniske status;
6. Kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

7. Følgende laboratorieparametre er unormale:

   1. Serumfosfater> ULN;
   2. Serumkalsium overskrider normalområdet, eller når serumalbumin er utenfor normalområdet, er den korrigerte kalsiumkonsentrasjonen av serumalbumin utenfor normalområdet;
   3. Kaliumnivå <lavere normal; kaliumnivået kan korrigeres ved tilskudd ved screening.
8. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller bekreftede positive immuntestresultater;
9. Alvorlig infeksjon med aktiv menstruasjon eller dårlig klinisk kontroll;
10. Thorakhydrat, ascites eller perikardiell effusjon med tydelige kliniske symptomer og som krever drenering;
11. Pasienter infisert med akutt eller kronisk aktiv hepatitt B eller hepatitt C, hepatitt B-virus (HBV) DNA> 2000 IE / ml eller 104 kopi / ml; hepatitt C-virus (HCV) RNA> 103Kopi / ml; hepatitt B overflateantigen (HbsAg) var positivt med anti-HCV-antistoff. Etter at den antivirale nukleotidbehandlingen er lavere enn standardene ovenfor, kan de registreres;
12. Klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, New York Heart Association grad III / IV kongestiv hjertesvikt og ukontrollerte hjertesykdommer (som tillater pacemakerbruk eller personer med atrieflimmer med godt hjerte hastighetskontroll);
13. Med EKG-endring eller sykehistorie ansett som klinisk signifikant av etterforskeren; skjerm QTcF-intervall> 480 ms, for emner med innendørs blokkering (QRS-intervall> 120 ms), bruk JTc-intervall i stedet for QTc-intervall (hvis JTc brukes i stedet for QTc, må JTc være 340 ms);
14. Ukontrollert hypertensjon, systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg etter optimal medisinsk behandling, en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
15. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh B eller mer alvorlig cirrhose.
16. En større kirurgisk prosedyre (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller forventes å kreve større kirurgi under studiebehandlingen;
17. Komplikasjoner av toksisitet og/eller større operasjoner har ikke kommet seg tilstrekkelig før behandlingsstart;
18. Kvinner under graviditet eller ammende, eller forsøkspersoner som forventes å være gravide eller født under studien fra screeningbesøket til fullført sikkerhetsoppfølgingsbesøk (mannlige forsøkspersoner til 90 dager etter siste dose);
19. Fikk strålebehandling innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Personen med strålebehandlingsrelatert toksisitet må ha kommet seg fullstendig og ikke trenge kortikosteroidbehandling, noe som bekrefter utelukkelsen av strålingslungebetennelse. For palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdom er en 2-ukers utvaskingsperiode tillatt;
20. En historie med systemisk elektrolyttmetabolisk ubalanse med kalsium- og fosformetabolismeforstyrrelser eller ektopisk forkalkning av bløtvev (bortsett fra forkalkning av hud, nyre, sener eller vaskulært bløtvev uten systemisk elektrolyttmetabolsk ubalanse forårsaket av skade, sykdom og høy alder);
21. Klinisk signifikant hornhinne- eller retinalsykdom bekreftet ved oftalmisk undersøkelse;
22. Enhver potent CYP3A4-hemmer (se vedlegg A) eller induktor har blitt brukt i 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortere) før den første dosen av studiemedikamentet. Eksogen bruk av ketokonazol er tillatt;
23. Kjente allergiske reaksjoner på peometinib eller peometinib studiemedisin hjelpestoffer;
24. Unnlatelse eller manglende vilje til å svelge peimitinib eller betydelige fordøyelsessykdommer som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse;
25. Personen hadde en historie med vitamin D-mangel og trengte en overdreven mengde vitamin D-tilskudd (unntatt vitamin D-kosttilskudd);
26. Andre akutte eller kroniske sykdommer, psykiske lidelser eller unormale laboratorietester som kan øke risikoen for studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter eller forstyrre tolkningen av studieresultater og identifisere pasienten som ikke kvalifisert for studien etter utforskerens skjønn.