Un estudio clínico exploratorio de fase II de un solo brazo de pemitinib en el cáncer gástrico avanzado con fracaso previo de la terapia estándar con la variante FGFR

Criterios de inclusión:

-

Principales criterios de selección:

El consentimiento informado por escrito se firmó antes de la implementación de cualquier proceso relacionado con el ensayo;

1. Edad: 18 años;
2. El cáncer gástrico avanzado se confirmó histológica o citológicamente;
3. Al menos una lesión medible según la versión RECIST v1.1;
4. La histología confirmó la presencia de la variante FGFR1-3, incluidos, entre otros, amplificación, mutación, fusión/reordenamiento;
5. Pacientes que dan negativo para HER 2 por inmunohistoquímica (IHC), o por inmunohistoquímica (ICH) e hibridación in situ (ISH);
6. enfermedad progresiva después del tratamiento estándar;
7. Ningún inhibidor multidiana de molécula pequeña anterior que contenga la vía FGFR (incluidos, entre otros, alotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
8. El estado de aptitud física ECOG es 0-1;
9. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses;

Criterio de exclusión:

- Se firmó un consentimiento informado por escrito antes de la implementación de cualquier proceso relacionado con el ensayo;

1. Edad: 18 años;
2. El cáncer gástrico avanzado se confirmó histológica o citológicamente;
3. Al menos una lesión medible según la versión RECIST v1.1;
4. La histología confirmó la presencia de la variante FGFR1-3, incluidos, entre otros, amplificación, mutación, fusión/reordenamiento;
5. Pacientes que dan negativo para HER 2 por inmunohistoquímica (IHC), o por inmunohistoquímica (ICH) e hibridación in situ (ISH);
6. enfermedad progresiva después del tratamiento estándar;
7. Ningún inhibidor multidiana de molécula pequeña anterior que contenga la vía FGFR (incluidos, entre otros, alotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
8. El estado de aptitud física ECOG es 0-1;
9. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses;

10. Para la función de órganos iciente para los siguientes indicadores de laboratorio:

    1. En ausencia de factor estimulante de colonias de granulocitos durante los últimos 14 días (ANC)≥1.5x109/L；
    2. En los últimos 14 días sin transfusión de sangre, plaquetas 100109/L;
    3. Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión de sangre ni eritropoyetina en los últimos 14 días;
    4. bilirrubina total 1,5 límite superior de la normalidad (ULN); o bilirrubina total > LSN pero bilirrubina directa LSN;
    5. asparpartato aminotransferasa (AST), alanina transaminotransferasa (ALT) a 2,5 ULN (se permite ALT o AST 5 ULN en pacientes con metástasis hepática);
    6. Creatinina en sangre de 1,5 LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) de 50 ml/min;
    7. La función de coagulación es buena, definida como el índice internacional normalizado (INR) o el tiempo de protrombina (TP) 1,5 veces el ULN; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT esté dentro del rango propuesto del anticoagulante
11. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (ciclo 1 Día 1, fue negativo). Si los resultados de la prueba de embarazo en orina no se pueden confirmar como negativos, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres no fértiles se definieron como al menos 1 año después de la menopausia, o se habían sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía;
12. Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (ya sean hombres o mujeres) deben tener una tasa de fracaso anual inferior al 1 % durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o 180 días después de la última dosis de quimioterapia). droga).

Principales criterios de exclusión:

1. Otras enfermedades malignas que no sean tumores del tracto digestivo diagnosticadas dentro de los 5 años antes de la primera dosis (excluyendo carcinoma basocelular de piel radical, carcinoma epitelial escamoso de piel y/o resección radical);
2. Tratamiento previo con inhibidores selectivos de FGFR;
3. haber recibido cualquier otro fármaco del estudio o asistido a un investigador clínico intervencionista dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; o había recibido tratamiento antitumoral (incluidos medicamentos a base de hierbas con indicaciones antitumorales) en los 28 días anteriores a la dosis inicial del fármaco del estudio;
4. Todavía no hay recuperación adecuada de la toxicidad y/o complicaciones debido a alguna intervención (i. ej., grado 1 o al inicio del estudio, excluyendo fatiga o alopecia);
5. Conocido por metástasis sintomáticas del SNC y/o meningitis cancerosa. Los sujetos previamente tratados podían participar en el ensayo si estaban estables (sin evidencia de progresión radiográfica dentro de al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo), si se repetía la prueba de imagen y no se confirmaba evidencia de nuevas metástasis cerebrales o agrandamiento de las lesiones, y si no se había administrado tratamiento con esteroides. requerida al menos 14 días antes de la primera dosis. Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que debe descartarse independientemente de su estado clínico estable;
6. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas;

7. Los siguientes parámetros de laboratorio son anormales:

   1. Fosfatos séricos > ULN;
   2. El calcio sérico excede el rango normal, o cuando la albúmina sérica está más allá del rango normal, la concentración de calcio corregida de la albúmina sérica está más allá del rango normal;
   3. Nivel de potasio <normal inferior; el nivel de potasio se puede corregir con suplementos en la selección.
8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados positivos confirmados de las pruebas inmunitarias;
9. Infección grave con periodo activo o mal control clínico;
10. Torácica, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos evidentes y que requieren drenaje;
11. Pacientes infectados con hepatitis B o hepatitis C activa aguda o crónica, ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > 2000 UI/ml o 104Copy/ml; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) > 103Copias/ml; El antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) fue positivo con el anticuerpo anti-VHC. Después de que el tratamiento antiviral de nucleótidos sea más bajo que los estándares anteriores, pueden inscribirse;
12. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV de la New York Heart Association y trastornos cardíacos no controlados (que permiten el uso de marcapasos o sujetos con fibrilación auricular con buena frecuencia cardíaca). Control de clasificación);
13. Con cambio de ECG o historial médico considerado clínicamente significativo por el investigador; Intervalo QTcF de pantalla> 480 ms, para sujetos con bloqueo interior (intervalo QRS> 120 ms), use el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc (si se usa JTc en lugar de QTc, JTc debe ser 340 ms);
14. Hipertensión no controlada, presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg tras tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;

Principales criterios de exclusión:

1. Otras enfermedades malignas que no sean tumores del tracto digestivo diagnosticadas dentro de los 5 años antes de la primera dosis (excluyendo carcinoma basocelular de piel radical, carcinoma epitelial escamoso de piel y/o resección radical);
2. Tratamiento previo con inhibidores selectivos de FGFR;
3. haber recibido cualquier otro fármaco del estudio o asistido a un investigador clínico intervencionista dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; o había recibido tratamiento antitumoral (incluidos medicamentos a base de hierbas con indicaciones antitumorales) en los 28 días anteriores a la dosis inicial del fármaco del estudio;
4. Todavía no hay recuperación adecuada de la toxicidad y/o complicaciones debido a alguna intervención (i. ej., grado 1 o al inicio del estudio, excluyendo fatiga o alopecia);
5. Conocido por metástasis sintomáticas del SNC y/o meningitis cancerosa. Los sujetos previamente tratados podían participar en el ensayo si estaban estables (sin evidencia de progresión radiográfica dentro de al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo), si se repetía la prueba de imagen y no se confirmaba evidencia de nuevas metástasis cerebrales o agrandamiento de las lesiones, y si no se había administrado tratamiento con esteroides. requerida al menos 14 días antes de la primera dosis. Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que debe descartarse independientemente de su estado clínico estable;
6. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas;

7. Los siguientes parámetros de laboratorio son anormales:

   1. Fosfatos séricos > ULN;
   2. El calcio sérico excede el rango normal, o cuando la albúmina sérica está más allá del rango normal, la concentración de calcio corregida de la albúmina sérica está más allá del rango normal;
   3. Nivel de potasio <normal inferior; el nivel de potasio se puede corregir con suplementos en la selección.
8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados positivos confirmados de las pruebas inmunitarias;
9. Infección grave con periodo activo o mal control clínico;
10. Torácica, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos evidentes y que requieren drenaje;
11. Pacientes infectados con hepatitis B o hepatitis C activa aguda o crónica, ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > 2000 UI/ml o 104Copy/ml; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) > 103Copias/ml; El antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) fue positivo con el anticuerpo anti-VHC. Después de que el tratamiento antiviral de nucleótidos sea más bajo que los estándares anteriores, pueden inscribirse;
12. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV de la New York Heart Association y trastornos cardíacos no controlados (que permiten el uso de marcapasos o sujetos con fibrilación auricular con buena frecuencia cardíaca). Control de clasificación);
13. Con cambio de ECG o historial médico considerado clínicamente significativo por el investigador; Intervalo QTcF de pantalla> 480 ms, para sujetos con bloqueo interior (intervalo QRS> 120 ms), use el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc (si se usa JTc en lugar de QTc, JTc debe ser 340 ms);
14. Hipertensión no controlada, presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg tras tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
15. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o Child-Pugh B o cirrosis más severa.
16. Un procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o se espera que requiera una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio;
17. Las complicaciones de toxicidad y/o cirugía mayor no se han recuperado lo suficiente antes de iniciar el tratamiento;
18. Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos que se espera que estén embarazadas o nazcan durante el estudio desde la visita de selección hasta la finalización de la visita de seguimiento de seguridad (sujetos masculinos hasta 90 días después de la última dosis);
19. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El sujeto con toxicidad relacionada con la radioterapia debe haberse recuperado completamente y no requerir terapia con corticosteroides, lo que confirma la exclusión de neumonía por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, se permite un período de lavado de 2 semanas;
20. Antecedentes de desequilibrio metabólico de electrolitos sistémicos con trastornos del metabolismo del calcio y el fósforo o calcificación ectópica de tejidos blandos (excepto la calcificación de la piel, los riñones, los tendones o los tejidos blandos vasculares sin desequilibrio metabólico de electrolitos sistémicos causado por lesión, enfermedad y edad avanzada);
21. Enfermedad corneal o retiniana clínicamente significativa confirmada por examen oftálmico;
22. Se ha utilizado cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 (consulte el Apéndice A) durante 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más breve) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite el uso exógeno de ketoconazol;
23. reacciones alérgicas conocidas al peometinib o a los excipientes del fármaco del estudio de peometinib;
24. Incapacidad o falta de voluntad para tragar peimitinib o enfermedades digestivas significativas que puedan interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción;
25. El sujeto tenía antecedentes de deficiencia de vitamina D y necesitaba una cantidad excesiva de suplementos de vitamina D (a excepción de los suplementos dietéticos de vitamina D);
26. Otras enfermedades agudas o crónicas, enfermedades mentales o pruebas de laboratorio anormales que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio e identificar al paciente como no elegible para el estudio a discreción del investigador.