En enkeltarm, fase II eksplorativ klinisk undersøgelse af pemitinib i avanceret gastrisk cancer med tidligere standardterapisvigt FGFR-varianten

Inklusionskriterier:

-

Vigtigste udvælgelseskriterier:

Skriftligt informeret samtykke blev underskrevet før implementeringen af ​​enhver prøverelateret proces;

1. Alder: 18 år gammel;
2. Avanceret gastrisk cancer blev bekræftet histologisk eller cytologisk;
3. Mindst én målbar læsion i henhold til version RECIST v1.1;
4. Histologi bekræftede tilstedeværelsen af ​​FGFR1-3-varianten, herunder men ikke begrænset til amplifikation, mutation, fusion/omlejring;
5. Patienter, der er testet negative for HER 2 ved immunhistokemi (IHC) eller ved immunhistokemi (ICH) og in situ hybridisering (ISH);
6. Progressiv sygdom efter standardbehandling;
7. Ingen tidligere små molekyle multitarget inhibitorer indeholdende FGFR pathway (herunder men ikke begrænset til allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib osv.);
8. ECOG fysiske konditionsstatus er 0-1;
9. Forventet overlevelsestid på > 3 måneder;

Ekskluderingskriterier:

- Skriftligt informeret samtykke blev underskrevet før implementeringen af ​​enhver prøverelateret proces;

1. Alder: 18 år gammel;
2. Avanceret gastrisk cancer blev bekræftet histologisk eller cytologisk;
3. Mindst én målbar læsion i henhold til version RECIST v1.1;
4. Histologi bekræftede tilstedeværelsen af ​​FGFR1-3-varianten, herunder men ikke begrænset til amplifikation, mutation, fusion/omlejring;
5. Patienter, der er testet negative for HER 2 ved immunhistokemi (IHC) eller ved immunhistokemi (ICH) og in situ hybridisering (ISH);
6. Progressiv sygdom efter standardbehandling;
7. Ingen tidligere små molekyle multitarget inhibitorer indeholdende FGFR pathway (herunder men ikke begrænset til allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib osv.);
8. ECOG fysiske konditionsstatus er 0-1;
9. Forventet overlevelsestid på > 3 måneder;

10. For stærk organfunktion for følgende laboratorieindikatorer:

    1. I fravær af granulocytkolonistimulerende faktor i de sidste 14 dage (ANC)≥1,5x109/L；
    2. I de sidste 14 dage uden blodtransfusion, blodplader 100109/L；
    3. Hæmoglobin > 9 g/dL uden blodtransfusion eller erythropoietin inden for de sidste 14 dage;
    4. Total bilirubin 1,5 øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin> ULN men direkte bilirubin ULN;
    5. Asparpartataminotransferase (AST), alanintransaminotransferase (ALT) ved 2,5 ULN (ALT eller AST 5 ULN er tilladt hos patienter med levermetastaser);
    6. Blodkreatinin på 1,5 ULN og kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) på 50 ml/min;
    7. Koagulationsfunktionen er god, defineret som international normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) 1,5 gange ULN; hvis forsøgspersonen gennemgår antikoagulantbehandling, så længe PT er inden for det foreslåede område for antikoagulanten
11. For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (cyklus 1, dag 1, var negativ). Hvis resultaterne af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negative, er en blodgraviditetstest påkrævet. Ikke-føde kvinder blev defineret som mindst 1 år efter overgangsalderen eller havde gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi;
12. Hvis der er risiko for befrugtning, bør alle forsøgspersoner (enten mænd eller kvinder) have en årlig fejlrate under 1 % i hele behandlingsperioden indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (eller 180 dage efter den sidste dosis kemoterapi). medicin).

Vigtigste eksklusionskriterier:

1. Andre maligne sygdomme, bortset fra tumorer i fordøjelseskanalen, diagnosticeret inden for 5 år før den første dosis (eksklusive radikal hudbasalcellecarcinom, hudpladeepitelcarcinom og/eller radikal resektion);
2. Tidligere selektiv FGFR-hæmmerterapi;
3. Har modtaget et andet forsøgslægemiddel eller været til en interventionel klinisk investigator inden for 28 dage før den første dosis; eller havde modtaget antitumorbehandling (inklusive urtemedicin med antitumorindikationer) inden for 28 dage før den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet;
4. Endnu ikke tilstrækkelig bedring fra toksicitet og/eller komplikationer på grund af nogen intervention (dvs. e. grad 1 eller ved baseline, eksklusive træthed eller alopeci);
5. Kendt for symptomatiske CNS-metastaser og/eller kræftmeningitis. De tidligere behandlede forsøgspersoner kunne deltage i forsøget, hvis de var stabile (ingen tegn på radiografisk progression inden for mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen), gentagen billeddannelse bekræftede ingen tegn på nye hjernemetastaser eller forstørrelse af læsioner, og ingen steroidbehandling var kræves mindst 14 dage før den første dosis. Denne undtagelse omfatter ikke kræftmeningitis, som bør udelukkes uanset dens stabile kliniske status;
6. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

7. Følgende laboratorieparametre er unormale:

   1. Serumphosphater> ULN;
   2. Serumcalcium overstiger det normale område, eller når serumalbumin er uden for det normale område, er den korrigerede calciumkoncentration af serumalbumin uden for det normale område;
   3. Kaliumniveau <lavere normal; kaliumniveau kan korrigeres ved tilskud ved screening.
8. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller bekræftede positive immuntestresultater;
9. Alvorlig infektion med aktiv periode eller dårlig klinisk kontrol;
10. Thorachydrat, ascites eller perikardiel effusion med tydelige kliniske symptomer og kræver dræning;
11. Patienter inficeret med akut eller kronisk aktiv hepatitis B eller hepatitis C, hepatitis B-virus (HBV) DNA> 2000 IE/ml eller 104Kopi/ml; hepatitis C virus (HCV) RNA> 103 Kopi/ml; hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) var positivt med anti-HCV-antistof. Efter at den antivirale nukleotidbehandling er lavere end de ovennævnte standarder, kan de tilmeldes;
12. Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis, New York Heart Association grad III/IV kongestiv hjertesvigt og ukontrollerede hjertesygdomme (som tillader pacemakerslid eller personer med atrieflimren med godt hjerte hastighedskontrol);
13. Med EKG-ændring eller sygehistorie betragtet som klinisk signifikant af investigator; skærm QTcF-interval> 480 ms, for emner med indendørs blokering (QRS-interval> 120 ms), brug JTc-interval i stedet for QTc-interval (hvis JTc bruges i stedet for QTc, skal JTc være 340 ms);
14. Ukontrolleret hypertension, systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;

Vigtigste eksklusionskriterier:

1. Andre maligne sygdomme, bortset fra tumorer i fordøjelseskanalen, diagnosticeret inden for 5 år før den første dosis (eksklusive radikal hudbasalcellecarcinom, hudpladeepitelcarcinom og/eller radikal resektion);
2. Tidligere selektiv FGFR-hæmmerterapi;
3. Har modtaget et andet forsøgslægemiddel eller været til en interventionel klinisk investigator inden for 28 dage før den første dosis; eller havde modtaget antitumorbehandling (inklusive urtemedicin med antitumorindikationer) inden for 28 dage før den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet;
4. Endnu ikke tilstrækkelig bedring fra toksicitet og/eller komplikationer på grund af nogen intervention (dvs. e. grad 1 eller ved baseline, eksklusive træthed eller alopeci);
5. Kendt for symptomatiske CNS-metastaser og/eller kræftmeningitis. De tidligere behandlede forsøgspersoner kunne deltage i forsøget, hvis de var stabile (ingen tegn på radiografisk progression inden for mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen), gentagen billeddannelse bekræftede ingen tegn på nye hjernemetastaser eller forstørrelse af læsioner, og ingen steroidbehandling var kræves mindst 14 dage før den første dosis. Denne undtagelse omfatter ikke kræftmeningitis, som bør udelukkes uanset dens stabile kliniske status;
6. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

7. Følgende laboratorieparametre er unormale:

   1. Serumphosphater> ULN;
   2. Serumcalcium overstiger det normale område, eller når serumalbumin er uden for det normale område, er den korrigerede calciumkoncentration af serumalbumin uden for det normale område;
   3. Kaliumniveau <lavere normal; kaliumniveau kan korrigeres ved tilskud ved screening.
8. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller bekræftede positive immuntestresultater;
9. Alvorlig infektion med aktiv periode eller dårlig klinisk kontrol;
10. Thorachydrat, ascites eller perikardiel effusion med tydelige kliniske symptomer og kræver dræning;
11. Patienter inficeret med akut eller kronisk aktiv hepatitis B eller hepatitis C, hepatitis B-virus (HBV) DNA> 2000 IE/ml eller 104Kopi/ml; hepatitis C virus (HCV) RNA> 103 Kopi/ml; hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) var positivt med anti-HCV-antistof. Efter at den antivirale nukleotidbehandling er lavere end de ovennævnte standarder, kan de tilmeldes;
12. Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis, New York Heart Association grad III/IV kongestiv hjertesvigt og ukontrollerede hjertesygdomme (som tillader pacemakerslid eller personer med atrieflimren med godt hjerte hastighedskontrol);
13. Med EKG-ændring eller sygehistorie betragtet som klinisk signifikant af investigator; skærm QTcF-interval> 480 ms, for emner med indendørs blokering (QRS-interval> 120 ms), brug JTc-interval i stedet for QTc-interval (hvis JTc bruges i stedet for QTc, skal JTc være 340 ms);
14. Ukontrolleret hypertension, systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
15. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh B eller mere alvorlig cirrhose.
16. En større kirurgisk procedure (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller forventes at kræve større operation under undersøgelsesbehandlingen;
17. Komplikationer af toksicitet og/eller større operationer er ikke kommet sig tilstrækkeligt, før behandlingen påbegyndes;
18. Kvinder under graviditet eller ammende, eller forsøgspersoner, der forventes at være gravide eller født under undersøgelsen fra screeningsbesøget til afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningsbesøget (mandlige forsøgspersoner til 90 dage efter den sidste dosis);
19. Modtog strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersonen med strålebehandlingsrelateret toksicitet skal være helt restitueret og ikke kræve kortikosteroidbehandling, hvilket bekræfter udelukkelsen af ​​strålingspneumoni. For palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sygdom er en 2-ugers udvaskningsperiode tilladt;
20. En historie med systemisk elektrolytmetabolisk ubalance med calcium- og fosformetabolismeforstyrrelser eller ektopisk forkalkning af blødt væv (undtagen forkalkning af hud, nyrer, sener eller vaskulært blødt væv uden systemisk elektrolytmetabolisk ubalance forårsaget af skade, sygdom og fremskreden alder);
21. Klinisk signifikant hornhinde- eller nethindesygdom bekræftet ved oftalmisk undersøgelse;
22. Enhver potent CYP3A4-hæmmer (se appendiks A) eller inducer er blevet brugt i 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) før den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksogen brug af ketoconazol er tilladt;
23. Kendte allergiske reaktioner på peometinib eller peometinib-undersøgelseslægemiddelhjælpestoffer;
24. Manglende eller manglende vilje til at sluge peimitinib eller væsentlige fordøjelsessygdomme, der kan interferere med absorption, metabolisme eller udskillelse;
25. Forsøgspersonen havde en historie med D-vitaminmangel og havde brug for en for stor mængde D-vitamintilskud (bortset fra D-vitamin kosttilskud);
26. Anden akut eller kronisk sygdom, psykisk sygdom eller unormale laboratorietests, der kan øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og identificere patienten som ukvalificeret til undersøgelsen efter investigatorens skøn.