Uno studio clinico esplorativo di fase II a braccio singolo su pemitinib nel carcinoma gastrico avanzato con precedente fallimento della terapia standard la variante FGFR

Criterio di inclusione:

-

Principali criteri di selezione:

Il consenso informato scritto è stato firmato prima dell'attuazione di qualsiasi processo relativo allo studio;

1. Età: 18 anni;
2. Il cancro gastrico avanzato è stato confermato istologicamente o citologicamente;
3. Almeno una lesione misurabile secondo la versione RECIST v1.1;
4. L'istologia ha confermato la presenza della variante FGFR1-3, incluse ma non limitate ad amplificazione, mutazione, fusione/riarrangiamento;
5. Pazienti che risultano negativi al test per HER 2 mediante immunoistochimica (IHC), o mediante immunoistochimica (ICH) e ibridazione in situ (ISH);
6. Malattia progressiva dopo trattamento standard;
7. Nessun precedente inibitore multitarget di piccole molecole contenente la via FGFR (inclusi ma non limitati a allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, ecc.);
8. Lo stato di idoneità fisica ECOG è 0-1;
9. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi;

Criteri di esclusione:

- Il consenso informato scritto è stato firmato prima dell'implementazione di qualsiasi processo relativo allo studio;

1. Età: 18 anni;
2. Il cancro gastrico avanzato è stato confermato istologicamente o citologicamente;
3. Almeno una lesione misurabile secondo la versione RECIST v1.1;
4. L'istologia ha confermato la presenza della variante FGFR1-3, incluse ma non limitate ad amplificazione, mutazione, fusione/riarrangiamento;
5. Pazienti che risultano negativi al test per HER 2 mediante immunoistochimica (IHC), o mediante immunoistochimica (ICH) e ibridazione in situ (ISH);
6. Malattia progressiva dopo trattamento standard;
7. Nessun precedente inibitore multitarget di piccole molecole contenente la via FGFR (inclusi ma non limitati a allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, ecc.);
8. Lo stato di idoneità fisica ECOG è 0-1;
9. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi;

10. Per la funzione d'organo efficiente per i seguenti indicatori di laboratorio:

    1. In assenza di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni (ANC)≥1,5x109/L；
    2. Negli ultimi 14 giorni senza trasfusioni di sangue, piastrine 100109/L；
    3. Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusioni di sangue o eritropoietina negli ultimi 14 giorni;
    4. Bilirubina totale 1,5 limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale > ULN ma bilirubina diretta ULN;
    5. Asparpartato aminotransferasi (AST), alanina transaminotransferasi (ALT) a 2,5 ULN (ALT o AST 5 ULN sono consentiti nei pazienti con metastasi epatiche);
    6. Creatinina ematica di 1,5 ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) di 50 ml / min;
    7. La funzione della coagulazione è buona, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) 1,5 volte ULN; se il soggetto è in terapia anticoagulante, purché il PT rientri nel range proposto dell'anticoagulante
11. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (ciclo 1, giorno 1, era negativo). Se i risultati del test di gravidanza sulle urine non possono essere confermati come negativi, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne non fertili sono state definite come almeno 1 anno dopo la menopausa o avevano subito la sterilizzazione chirurgica o l'isterectomia;
12. Se esiste il rischio di concepimento, tutti i soggetti (maschi o femmine) devono avere un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% per l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia farmaco).

Principali criteri di esclusione:

1. Altre malattie maligne diverse dai tumori del tratto digerente diagnosticati entro 5 anni prima della prima dose (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicale, carcinoma epiteliale squamoso cutaneo e/o resezione radicale);
2. Precedente terapia con inibitori selettivi dell'FGFR;
3. - Avere ricevuto qualsiasi altro farmaco in studio o aver partecipato a uno sperimentatore clinico interventistico entro 28 giorni prima della prima dose; o aveva ricevuto un trattamento antitumorale (compresa la fitoterapia con indicazioni antitumorali) entro 28 giorni prima della dose iniziale del farmaco in studio;
4. Recupero non ancora adeguato da tossicità e/o complicanze dovute a qualsiasi intervento (es. e., grado 1 o al basale, esclusi affaticamento o alopecia);
5. Noto a metastasi sintomatiche del SNC e/o meningite cancerosa. I soggetti trattati in precedenza potevano partecipare allo studio se stabili (nessuna evidenza di progressione radiografica entro almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova), l'imaging ripetuto non ha confermato alcuna evidenza di nuove metastasi cerebrali o ingrossamento delle lesioni e nessun trattamento steroideo è stato richiesto almeno 14 giorni prima della prima dose. Questa eccezione non include la meningite cancerosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal suo stato clinico stabile;
6. Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;

7. I seguenti parametri di laboratorio sono anormali:

   1. Fosfati sierici> ULN;
   2. Il calcio sierico supera il range normale, o quando l'albumina sierica è al di fuori del range normale, la concentrazione di calcio corretta dell'albumina sierica è al di fuori del range normale;
   3. Livello di potassio <normale inferiore; il livello di potassio può essere corretto mediante integratori durante lo screening.
8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultati positivi confermati del test immunitario;
9. Infezione grave con periodo attivo o scarso controllo clinico;
10. Toracidrato, ascite o versamento pericardico con sintomi clinici evidenti e che richiedono drenaggio;
11. Pazienti con infezione da epatite B acuta o cronica attiva o epatite C, virus dell'epatite B (HBV) DNA> 2000 UI/ml o 104 copie/ml; virus dell'epatite C (HCV) RNA> 103Copie/ml; l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) è risultato positivo con l'anticorpo anti-HCV. Dopo che il trattamento antivirale nucleotidico è inferiore agli standard di cui sopra, possono essere arruolati;
12. Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima dose, insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV della New York Heart Association e disturbi cardiaci non controllati (che consentono l'uso di pacemaker o soggetti con fibrillazione atriale con buona controllo del tasso);
13. Con modifica dell'ECG o anamnesi considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore; schermare intervallo QTcF > 480 ms, per i soggetti con blocco indoor (intervallo QRS > 120 ms), utilizzare intervallo JTc anziché intervallo QTc (se si utilizza JTc al posto di QTc, JTc deve essere 340 ms);
14. Ipertensione incontrollata, pressione sanguigna sistolica> 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica> 100 mmHg dopo un trattamento medico ottimale, una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva;

Principali criteri di esclusione:

1. Altre malattie maligne diverse dai tumori del tratto digerente diagnosticati entro 5 anni prima della prima dose (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicale, carcinoma epiteliale squamoso cutaneo e/o resezione radicale);
2. Precedente terapia con inibitori selettivi dell'FGFR;
3. - Avere ricevuto qualsiasi altro farmaco in studio o aver partecipato a uno sperimentatore clinico interventistico entro 28 giorni prima della prima dose; o aveva ricevuto un trattamento antitumorale (compresa la fitoterapia con indicazioni antitumorali) entro 28 giorni prima della dose iniziale del farmaco in studio;
4. Recupero non ancora adeguato da tossicità e/o complicanze dovute a qualsiasi intervento (es. e., grado 1 o al basale, esclusi affaticamento o alopecia);
5. Noto a metastasi sintomatiche del SNC e/o meningite cancerosa. I soggetti trattati in precedenza potevano partecipare allo studio se stabili (nessuna evidenza di progressione radiografica entro almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova), l'imaging ripetuto non ha confermato alcuna evidenza di nuove metastasi cerebrali o ingrossamento delle lesioni e nessun trattamento steroideo è stato richiesto almeno 14 giorni prima della prima dose. Questa eccezione non include la meningite cancerosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal suo stato clinico stabile;
6. Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;

7. I seguenti parametri di laboratorio sono anormali:

   1. Fosfati sierici> ULN;
   2. Il calcio sierico supera il range normale, o quando l'albumina sierica è al di fuori del range normale, la concentrazione di calcio corretta dell'albumina sierica è al di fuori del range normale;
   3. Livello di potassio <normale inferiore; il livello di potassio può essere corretto mediante integratori durante lo screening.
8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultati positivi confermati del test immunitario;
9. Infezione grave con periodo attivo o scarso controllo clinico;
10. Toracidrato, ascite o versamento pericardico con sintomi clinici evidenti e che richiedono drenaggio;
11. Pazienti con infezione da epatite B acuta o cronica attiva o epatite C, virus dell'epatite B (HBV) DNA> 2000 UI/ml o 104 copie/ml; virus dell'epatite C (HCV) RNA> 103Copie/ml; l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) è risultato positivo con l'anticorpo anti-HCV. Dopo che il trattamento antivirale nucleotidico è inferiore agli standard di cui sopra, possono essere arruolati;
12. Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima dose, insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV della New York Heart Association e disturbi cardiaci non controllati (che consentono l'uso di pacemaker o soggetti con fibrillazione atriale con buona controllo del tasso);
13. Con modifica dell'ECG o anamnesi considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore; schermare intervallo QTcF > 480 ms, per i soggetti con blocco indoor (intervallo QRS > 120 ms), utilizzare intervallo JTc anziché intervallo QTc (se si utilizza JTc al posto di QTc, JTc deve essere 340 ms);
14. Ipertensione incontrollata, pressione sanguigna sistolica> 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica> 100 mmHg dopo un trattamento medico ottimale, una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva;
15. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o Child-Pugh B o cirrosi più grave.
16. Una procedura chirurgica maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o si prevede che richieda un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio;
17. Complicazioni di tossicità e/o interventi chirurgici importanti non si sono ripresi a sufficienza prima di iniziare il trattamento;
18. Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti in attesa di gravidanza o nati durante lo studio dalla visita di screening al completamento della visita di follow-up sulla sicurezza (soggetti di sesso maschile fino a 90 giorni dopo l'ultima dose);
19. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Il soggetto con tossicità correlata alla radioterapia deve essere completamente guarito e non necessitare di terapia con corticosteroidi, a conferma dell'esclusione della polmonite da radiazioni. Per la radioterapia palliativa per malattie diverse dal sistema nervoso centrale, è consentito un periodo di sospensione di 2 settimane;
20. Una storia di squilibrio metabolico elettrolitico sistemico con disturbi del metabolismo del calcio e del fosforo o calcificazione ectopica dei tessuti molli (ad eccezione della calcificazione di pelle, reni, tendini o tessuti molli vascolari senza squilibrio metabolico elettrolitico sistemico causato da lesioni, malattie ed età avanzata);
21. Malattia corneale o retinica clinicamente significativa confermata da esame oftalmico;
22. Qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 (vedere Appendice A) o induttore è stato utilizzato per 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del farmaco in studio. È consentito l'uso esogeno di ketoconazolo;
23. Reazioni allergiche note a peometinib o agli eccipienti del farmaco oggetto dello studio peometinib;
24. Incapacità o riluttanza a deglutire peimitinib o malattie digestive significative che possono interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione;
25. Il soggetto aveva una storia di carenza di vitamina D e aveva bisogno di una quantità eccessiva di integrazione di vitamina D (ad eccezione degli integratori alimentari di vitamina D);
26. Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o test di laboratorio anormali che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o somministrazione del farmaco in studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e identificare il paziente come non idoneo per lo studio a discrezione dello sperimentatore.