En enkelarm, fas II explorativ klinisk studie av pemitinib vid avancerad magcancer med tidigare standardterapimisslyckande FGFR-varianten

Inklusionskriterier:

-

Huvudsakliga urvalskriterier:

Skriftligt informerat samtycke undertecknades före implementeringen av någon rättegångsrelaterad process;

1. Ålder: 18 år gammal;
2. Avancerad magcancer bekräftades histologiskt eller cytologiskt;
3. Minst en mätbar lesion enligt version RECIST v1.1;
4. Histologi bekräftade närvaron av FGFR1-3-varianten, inklusive men inte begränsat till amplifiering, mutation, fusion/omarrangemang;
5. Patienter som testats negativa för HER 2 genom immunhistokemi (IHC), eller genom immunhistokemi (ICH) och in situ hybridisering (ISH);
6. Progressiv sjukdom efter standardbehandling;
7. Inga tidigare småmolekylära multitarget-hämmare innehållande FGFR-väg (inklusive men inte begränsat till allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
8. ECOG:s fysiska konditionsstatus är 0-1;
9. Förväntad överlevnadstid på > 3 månader;

Exklusions kriterier:

- Skriftligt informerat samtycke undertecknades före implementeringen av någon rättegångsrelaterad process;

1. Ålder: 18 år gammal;
2. Avancerad magcancer bekräftades histologiskt eller cytologiskt;
3. Minst en mätbar lesion enligt version RECIST v1.1;
4. Histologi bekräftade närvaron av FGFR1-3-varianten, inklusive men inte begränsat till amplifiering, mutation, fusion/omarrangemang;
5. Patienter som testats negativa för HER 2 genom immunhistokemi (IHC), eller genom immunhistokemi (ICH) och in situ hybridisering (ISH);
6. Progressiv sjukdom efter standardbehandling;
7. Inga tidigare småmolekylära multitarget-hämmare innehållande FGFR-väg (inklusive men inte begränsat till allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
8. ECOG:s fysiska konditionsstatus är 0-1;
9. Förväntad överlevnadstid på > 3 månader;

10. För äkta organfunktion för följande laboratorieindikatorer:

    1. I frånvaro av granulocytkolonistimulerande faktor under de senaste 14 dagarna (ANC)≥1,5x109/L；
    2. Under de senaste 14 dagarna utan blodtransfusion, blodplättar 100109/L；
    3. Hemoglobin > 9 g/dL utan blodtransfusion eller erytropoietin under de senaste 14 dagarna;
    4. Totalt bilirubin 1,5 övre normalgräns (ULN); eller totalt bilirubin> ULN men direkt bilirubin ULN;
    5. Asparpartataminotransferas (AST), alanintransaminotransferas (ALT) vid 2,5 ULN (ALT eller AST 5 ULN är tillåtet hos patienter med levermetastaser);
    6. Blodkreatinin på 1,5 ULN och kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) på 50 ml/min;
    7. Koagulationsfunktionen är god, definierad som det internationella normaliserade förhållandet (INR) eller protrombintiden (PT) 1,5 gånger ULN; om patienten genomgår antikoagulantbehandling, så länge som PT ligger inom det föreslagna intervallet för antikoagulantia
11. För kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, ett urin- eller serumgraviditetstest inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (cykel 1 Dag 1, var negativ). Om resultaten av uringraviditetstestet inte kan bekräftas som negativa, krävs ett blodgraviditetstest. Icke-födande kvinnor definierades som minst 1 år efter klimakteriet, eller hade genomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi;
12. Om det finns risk för befruktning bör alla försökspersoner (antingen män eller kvinnor) ha en årlig misslyckandefrekvens under 1 % under hela behandlingsperioden fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (eller 180 dagar efter den sista dosen av kemoterapi). läkemedel).

Huvudsakliga uteslutningskriterier:

1. Andra maligna sjukdomar andra än tumörer i matsmältningskanalen diagnostiserade inom 5 år före den första dosen (exklusive radikal hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden och/eller radikal resektion);
2. Tidigare selektiv FGFR-inhibitorterapi;
3. Har fått något annat studieläkemedel eller besökt en interventionell klinisk prövare inom 28 dagar före den första dosen; eller hade fått antitumörbehandling (inklusive örtmedicin med antitumörindikationer) inom 28 dagar före den initiala dosen av studieläkemedlet;
4. Ännu inte adekvat återhämtning från toxicitet och/eller komplikationer på grund av någon intervention (dvs. e. grad 1 eller vid baslinjen, exklusive trötthet eller alopeci);
5. Känd för symtomatiska CNS-metastaser och/eller cancerös meningit. De tidigare behandlade försökspersonerna kunde delta i studien om de var stabila (inga tecken på röntgenprogression inom minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen), upprepad bildbehandling bekräftade inga tecken på nya hjärnmetastaser eller förstoring av lesioner och ingen steroidbehandling var krävs minst 14 dagar före den första dosen. Detta undantag inkluderar inte cancerös meningit, som bör uteslutas oavsett dess stabila kliniska status;
6. Känd historia av allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;

7. Följande laboratorieparametrar är onormala:

   1. Serumfosfater> ULN;
   2. Serumkalcium överstiger det normala intervallet, eller när serumalbumin ligger utanför det normala intervallet, är den korrigerade kalciumkoncentrationen av serumalbumin utanför det normala intervallet;
   3. Kaliumnivå <lägre normal; kaliumnivån kan korrigeras genom tillskott vid screening.
8. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller bekräftade positiva immuntestresultat;
9. Allvarlig infektion med aktiv menstruation eller dålig klinisk kontroll;
10. Thorakhydrat, ascites eller perikardiell utgjutning med uppenbara kliniska symtom och som kräver dränering;
11. Patienter infekterade med akut eller kronisk aktiv hepatit B eller hepatit C, hepatit B-virus (HBV) DNA> 2000 IE / ml eller 104 kopia / ml; hepatit C-virus (HCV) RNA> 103 Kopia/ml; hepatit B-ytantigen (HbsAg) var positiv med anti-HCV-antikropp. Efter att den antivirala nukleotidbehandlingen är lägre än ovanstående standarder kan de registreras;
12. Kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen, New York Heart Association grad III/IV hjärtsvikt och okontrollerade hjärtsjukdomar (som tillåter pacemakerslitage eller patienter med förmaksflimmer med gott hjärta hastighetskontroll);
13. Med EKG-förändring eller medicinsk historia som utredaren anser vara kliniskt signifikant; skärm QTcF-intervall> 480 ms, för ämnen med inomhusblock (QRS-intervall> 120 ms), använd JTc-intervall istället för QTc-intervall (om JTc används istället för QTc måste JTc vara 340 ms);
14. Okontrollerad hypertoni, systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;

Huvudsakliga uteslutningskriterier:

1. Andra maligna sjukdomar andra än tumörer i matsmältningskanalen diagnostiserade inom 5 år före den första dosen (exklusive radikal hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden och/eller radikal resektion);
2. Tidigare selektiv FGFR-inhibitorterapi;
3. Har fått något annat studieläkemedel eller besökt en interventionell klinisk prövare inom 28 dagar före den första dosen; eller hade fått antitumörbehandling (inklusive örtmedicin med antitumörindikationer) inom 28 dagar före den initiala dosen av studieläkemedlet;
4. Ännu inte adekvat återhämtning från toxicitet och/eller komplikationer på grund av någon intervention (dvs. e. grad 1 eller vid baslinjen, exklusive trötthet eller alopeci);
5. Känd för symtomatiska CNS-metastaser och/eller cancerös meningit. De tidigare behandlade försökspersonerna kunde delta i studien om de var stabila (inga tecken på röntgenprogression inom minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen), upprepad bildbehandling bekräftade inga tecken på nya hjärnmetastaser eller förstoring av lesioner och ingen steroidbehandling var krävs minst 14 dagar före den första dosen. Detta undantag inkluderar inte cancerös meningit, som bör uteslutas oavsett dess stabila kliniska status;
6. Känd historia av allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;

7. Följande laboratorieparametrar är onormala:

   1. Serumfosfater> ULN;
   2. Serumkalcium överstiger det normala intervallet, eller när serumalbumin ligger utanför det normala intervallet, är den korrigerade kalciumkoncentrationen av serumalbumin utanför det normala intervallet;
   3. Kaliumnivå <lägre normal; kaliumnivån kan korrigeras genom tillskott vid screening.
8. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller bekräftade positiva immuntestresultat;
9. Allvarlig infektion med aktiv menstruation eller dålig klinisk kontroll;
10. Thorakhydrat, ascites eller perikardiell utgjutning med uppenbara kliniska symtom och som kräver dränering;
11. Patienter infekterade med akut eller kronisk aktiv hepatit B eller hepatit C, hepatit B-virus (HBV) DNA> 2000 IE / ml eller 104 kopia / ml; hepatit C-virus (HCV) RNA> 103 Kopia/ml; hepatit B-ytantigen (HbsAg) var positiv med anti-HCV-antikropp. Efter att den antivirala nukleotidbehandlingen är lägre än ovanstående standarder kan de registreras;
12. Kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen, New York Heart Association grad III/IV hjärtsvikt och okontrollerade hjärtsjukdomar (som tillåter pacemakerslitage eller patienter med förmaksflimmer med gott hjärta hastighetskontroll);
13. Med EKG-förändring eller medicinsk historia som utredaren anser vara kliniskt signifikant; skärm QTcF-intervall> 480 ms, för ämnen med inomhusblock (QRS-intervall> 120 ms), använd JTc-intervall istället för QTc-intervall (om JTc används istället för QTc måste JTc vara 340 ms);
14. Okontrollerad hypertoni, systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
15. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh B eller svårare cirros.
16. Ett större kirurgiskt ingrepp (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller förväntas kräva större operation under studiebehandlingen;
17. Komplikationer av toxicitet och/eller större operationer har inte återhämtat sig tillräckligt innan behandlingen påbörjas;
18. Kvinnor under graviditet eller ammande, eller försökspersoner som förväntas vara gravida eller födda under studien från screeningbesöket till slutförandet av säkerhetsuppföljningsbesöket (manliga försökspersoner till 90 dagar efter den sista dosen);
19. Fick strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Personen med strålbehandlingsrelaterad toxicitet måste ha återhämtat sig helt och inte behöva kortikosteroidbehandling, vilket bekräftar uteslutningen av strålningspneumoni. För palliativ strålbehandling för icke-CNS-sjukdom tillåts en 2-veckors tvättperiod;
20. En historia av systemisk elektrolytmetabolisk obalans med kalcium- och fosformetabolismstörningar eller ektopisk förkalkning av mjukvävnader (förutom förkalkning av hud, njure, senor eller vaskulär mjukvävnad utan systemisk elektrolytmetabolisk obalans orsakad av skada, sjukdom och hög ålder);
21. Kliniskt signifikant hornhinne- eller retinalsjukdom bekräftad genom oftalmisk undersökning;
22. Alla potenta CYP3A4-hämmare (se bilaga A) eller inducerare har använts i 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet. Exogen användning av ketokonazol är tillåten;
23. Kända allergiska reaktioner mot peometinib eller peometinib studieläkemedelshjälpämnen;
24. Misslyckande eller ovilja att svälja peimitinib eller signifikanta matsmältningssjukdomar som kan störa absorption, metabolism eller utsöndring;
25. Försökspersonen hade en historia av D-vitaminbrist och behövde en överdriven mängd D-vitamintillskott (förutom kosttillskott av D-vitamin);
26. Annan akut eller kronisk sjukdom, psykisk sjukdom eller onormala laboratorietester som kan öka risken för studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller stör tolkningen av studieresultat och identifierar patienten som olämplig för studien enligt utredarens gottfinnande.