Een eenarmige, verkennende klinische fase II-studie van pemitinib bij vergevorderde maagkanker met eerdere falende standaardtherapie, de FGFR-variant

Inclusiecriteria:

-

Belangrijkste selectiecriteria:

Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd ondertekend voorafgaand aan de implementatie van een proefgerelateerd proces;

1. Leeftijd: 18 jaar;
2. Gevorderde maagkanker werd histologisch of cytologisch bevestigd;
3. Ten minste één meetbare laesie volgens versie RECIST v1.1;
4. Histologie bevestigde de aanwezigheid van de FGFR1-3-variant, inclusief maar niet beperkt tot amplificatie, mutatie, fusie/herschikking;
5. Patiënten die negatief zijn getest op HER 2 door immunohistochemie (IHC), of door immunohistochemie (ICH) en in situ hybridisatie (ISH);
6. Progressieve ziekte na standaardbehandeling;
7. Geen eerdere multitarget-remmers met kleine moleculen die de FGFR-route bevatten (inclusief maar niet beperkt tot allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, enz.);
8. De ECOG fysieke conditie is 0-1;
9. Verwachte overlevingstijd van > 3 maanden;

Uitsluitingscriteria:

- Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd ondertekend voorafgaand aan de implementatie van een proefgerelateerd proces;

1. Leeftijd: 18 jaar;
2. Gevorderde maagkanker werd histologisch of cytologisch bevestigd;
3. Ten minste één meetbare laesie volgens versie RECIST v1.1;
4. Histologie bevestigde de aanwezigheid van de FGFR1-3-variant, inclusief maar niet beperkt tot amplificatie, mutatie, fusie/herschikking;
5. Patiënten die negatief zijn getest op HER 2 door immunohistochemie (IHC), of door immunohistochemie (ICH) en in situ hybridisatie (ISH);
6. Progressieve ziekte na standaardbehandeling;
7. Geen eerdere multitarget-remmers met kleine moleculen die de FGFR-route bevatten (inclusief maar niet beperkt tot allotinib, lemavatinib, sorafenib, apatinib, enz.);
8. De ECOG fysieke conditie is 0-1;
9. Verwachte overlevingstijd van > 3 maanden;

10. Voor iciënte orgaanfunctie voor de volgende laboratoriumindicatoren:

    1. Bij afwezigheid van granulocyt-koloniestimulerende factor gedurende de laatste 14 dagen (ANC) ≥1,5x109/L;
    2. In de laatste 14 dagen zonder bloedtransfusie, bloedplaatjes 100109/L;
    3. Hemoglobine > 9 g/dL zonder bloedtransfusie of erytropoëtine in de afgelopen 14 dagen;
    4. Totaal bilirubine 1,5 bovengrens van normaal (ULN); of totaal bilirubine > ULN maar direct bilirubine ULN;
    5. aspartaataminotransferase (ASAT), alaninetransaminotransferase (ALAT) bij 2,5 ULN (ALAT of ASAT 5 ULN is toegestaan ​​bij patiënten met levermetastasen);
    6. Bloedcreatinine van 1,5 ULN en creatinineklaring (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault) van 50 ml/min;
    7. De stollingsfunctie is goed, gedefinieerd als de internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) 1,5 keer ULN; als de patiënt een antistollingstherapie ondergaat, zolang de PT binnen het voorgestelde bereik van het antistollingsmiddel ligt
11. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd was een urine- of serumzwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1, negatief). Als de resultaten van de urinezwangerschapstest niet als negatief kunnen worden bevestigd, is een bloedzwangerschapstest vereist. Niet-vruchtbare vrouwen werden gedefinieerd als ten minste 1 jaar na de menopauze, of hadden een chirurgische sterilisatie of hysterectomie ondergaan;
12. Als er een risico op conceptie bestaat, moeten alle proefpersonen (mannelijk of vrouwelijk) een jaarlijks faalpercentage van minder dan 1% hebben gedurende de gehele behandelingsperiode tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of 180 dagen na de laatste dosis chemotherapie). medicijn).

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Andere kwaadaardige ziekten anders dan tumoren van het spijsverteringskanaal, gediagnosticeerd binnen 5 jaar vóór de eerste dosis (exclusief radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicale resectie);
2. Eerdere selectieve FGFR-remmertherapie;
3. binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of een interventionele klinische onderzoeker hebben bezocht; of een antitumorbehandeling (inclusief kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties) had gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
4. Nog niet voldoende hersteld van toxiciteit en/of complicaties door enige ingreep (i. e., graad 1 of bij baseline, met uitzondering van vermoeidheid of alopecia);
5. Bekend bij symptomatische CZS-metastasen en/of kankerachtige meningitis. De eerder behandelde proefpersonen konden deelnemen aan het onderzoek indien stabiel (geen bewijs van radiografische progressie binnen ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), herhaalde beeldvorming bevestigde geen bewijs van nieuwe hersenmetastasen of vergroting van laesies, en er was geen behandeling met steroïden. minstens 14 dagen voor de eerste dosis vereist. Deze uitzondering geldt niet voor kankerachtige meningitis, die moet worden uitgesloten, ongeacht de stabiele klinische status;
6. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;

7. De volgende laboratoriumparameters zijn abnormaal:

   1. Serumfosfaten > ULN;
   2. Serumcalcium overschrijdt het normale bereik, of wanneer serumalbumine buiten het normale bereik ligt, ligt de gecorrigeerde calciumconcentratie van serumalbumine buiten het normale bereik;
   3. Kaliumgehalte <lager normaal; kaliumspiegel kan worden gecorrigeerd door supplementen bij screening.
8. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bevestigde positieve immuuntestresultaten;
9. Ernstige infectie met actieve menstruatie of slechte klinische controle;
10. Thorachydraat, ascites of pericardiale effusie met duidelijke klinische symptomen die drainage vereisen;
11. Patiënten die zijn geïnfecteerd met acute of chronische actieve hepatitis B of hepatitis C, hepatitis B-virus (HBV) DNA> 2000 IE / ml of 104Copy / ml; hepatitis C-virus (HCV) RNA> 103 Kopie / ml; hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) was positief met anti-HCV-antilichaam. Nadat de nucleotide-antivirale behandeling lager is dan de bovenstaande normen, kunnen ze worden ingeschreven;
12. Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III/IV en ongecontroleerde hartaandoeningen (waardoor het dragen van een pacemaker of patiënten met atriumfibrilleren met een goede hartfunctie mogelijk is). snelheidssturing);
13. Met ECG-verandering of medische geschiedenis die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd; scherm QTcF-interval> 480 ms, voor proefpersonen met indoor-blok (QRS-interval> 120 ms), gebruik JTc-interval in plaats van QTc-interval (als JTc wordt gebruikt in plaats van QTc, moet JTc 340 ms zijn);
14. Ongecontroleerde hypertensie, systolische bloeddruk> 160 mmHg of diastolische bloeddruk> 100 mmHg na optimale medische behandeling, een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Andere kwaadaardige ziekten anders dan tumoren van het spijsverteringskanaal, gediagnosticeerd binnen 5 jaar vóór de eerste dosis (exclusief radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicale resectie);
2. Eerdere selectieve FGFR-remmertherapie;
3. binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of een interventionele klinische onderzoeker hebben bezocht; of een antitumorbehandeling (inclusief kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties) had gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
4. Nog niet voldoende hersteld van toxiciteit en/of complicaties door enige ingreep (i. e., graad 1 of bij baseline, met uitzondering van vermoeidheid of alopecia);
5. Bekend bij symptomatische CZS-metastasen en/of kankerachtige meningitis. De eerder behandelde proefpersonen konden deelnemen aan het onderzoek indien stabiel (geen bewijs van radiografische progressie binnen ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), herhaalde beeldvorming bevestigde geen bewijs van nieuwe hersenmetastasen of vergroting van laesies, en er was geen behandeling met steroïden. minstens 14 dagen voor de eerste dosis vereist. Deze uitzondering geldt niet voor kankerachtige meningitis, die moet worden uitgesloten, ongeacht de stabiele klinische status;
6. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;

7. De volgende laboratoriumparameters zijn abnormaal:

   1. Serumfosfaten > ULN;
   2. Serumcalcium overschrijdt het normale bereik, of wanneer serumalbumine buiten het normale bereik ligt, ligt de gecorrigeerde calciumconcentratie van serumalbumine buiten het normale bereik;
   3. Kaliumgehalte <lager normaal; kaliumspiegel kan worden gecorrigeerd door supplementen bij screening.
8. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bevestigde positieve immuuntestresultaten;
9. Ernstige infectie met actieve menstruatie of slechte klinische controle;
10. Thorachydraat, ascites of pericardiale effusie met duidelijke klinische symptomen die drainage vereisen;
11. Patiënten die zijn geïnfecteerd met acute of chronische actieve hepatitis B of hepatitis C, hepatitis B-virus (HBV) DNA> 2000 IE / ml of 104Copy / ml; hepatitis C-virus (HCV) RNA> 103 Kopie / ml; hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) was positief met anti-HCV-antilichaam. Nadat de nucleotide-antivirale behandeling lager is dan de bovenstaande normen, kunnen ze worden ingeschreven;
12. Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III/IV en ongecontroleerde hartaandoeningen (waardoor het dragen van een pacemaker of patiënten met atriumfibrilleren met een goede hartfunctie mogelijk is). snelheidssturing);
13. Met ECG-verandering of medische geschiedenis die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd; scherm QTcF-interval> 480 ms, voor proefpersonen met indoor-blok (QRS-interval> 120 ms), gebruik JTc-interval in plaats van QTc-interval (als JTc wordt gebruikt in plaats van QTc, moet JTc 340 ms zijn);
14. Ongecontroleerde hypertensie, systolische bloeddruk> 160 mmHg of diastolische bloeddruk> 100 mmHg na optimale medische behandeling, een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
15. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh B of ernstigere cirrose.
16. Een grote chirurgische ingreep (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling of die naar verwachting een grote operatie zal vereisen tijdens de studiebehandeling;
17. Complicaties van toxiciteit en/of grote operaties zijn niet voldoende hersteld voordat met de behandeling wordt begonnen;
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of proefpersonen die naar verwachting zwanger zullen zijn of geboren zullen worden tijdens het onderzoek vanaf het screeningsbezoek tot de voltooiing van het veiligheidscontrolebezoek (mannelijke proefpersonen tot 90 dagen na de laatste dosis);
19. Ontvangen radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De proefpersoon met radiotherapiegerelateerde toxiciteit moet volledig hersteld zijn en geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben, wat de uitsluiting van stralingspneumonie bevestigt. Voor palliatieve radiotherapie voor niet-CZS-ziekte is een wash-outperiode van 2 weken toegestaan;
20. Een voorgeschiedenis van systemische verstoring van het elektrolytenmetabolisme met stoornissen in het calcium- en fosformetabolisme of ectopische verkalking van zacht weefsel (behalve verkalking van huid, nieren, pezen of vasculair zacht weefsel zonder systemische verstoring van het elektrolytenmetabolisme veroorzaakt door letsel, ziekte en gevorderde leeftijd);
21. Klinisch significante hoornvlies- of netvliesaandoening bevestigd door oogheelkundig onderzoek;
22. Elke krachtige CYP3A4-remmer (zie bijlage A) of inductor is gebruikt gedurende 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Exogeen gebruik van ketoconazol is toegestaan;
23. Bekende allergische reacties op peometinib of hulpstoffen voor peometinib-studiegeneesmiddelen;
24. Falen of onwil om peimitinib te slikken of significante spijsverteringsziekten die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding kunnen verstoren;
25. De proefpersoon had een voorgeschiedenis van vitamine D-tekort en had een overmatige hoeveelheid vitamine D-suppletie nodig (behalve vitamine D-voedingssupplementen);
26. Andere acute of chronische ziekten, geestesziekten of abnormale laboratoriumtests die het risico op deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en de patiënt kunnen identificeren als niet in aanmerking komend voor het onderzoek naar het oordeel van de onderzoeker.