Jednoramienne, eksploracyjne badanie kliniczne fazy II pemitynibu w zaawansowanym raku żołądka z niepowodzeniem wcześniejszej standardowej terapii wariant FGFR

Kryteria przyjęcia:

-

Główne kryteria wyboru:

Pisemna świadoma zgoda została podpisana przed wdrożeniem jakiegokolwiek procesu związanego z badaniem;

1. Wiek: 18 lat;
2. Zaawansowany rak żołądka potwierdzono histologicznie lub cytologicznie;
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z wersją RECIST v1.1;
4. Histologia potwierdziła obecność wariantu FGFR1-3, w tym między innymi amplifikację, mutację, fuzję/rearanżację;
5. Pacjenci z ujemnym wynikiem testu na obecność HER 2 metodą immunohistochemiczną (IHC) lub immunohistochemiczną (ICH) i hybrydyzacją in situ (ISH);
6. Postępująca choroba po standardowym leczeniu;
7. Brak wcześniejszych wielocząsteczkowych inhibitorów wielocelowych zawierających szlak FGFR (w tym między innymi allotynib, lemawatynib, sorafenib, apatynib itp.);
8. Stan sprawności fizycznej ECOG wynosi 0-1;
9. Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące;

Kryteria wyłączenia:

- Pisemna świadoma zgoda została podpisana przed wdrożeniem jakiegokolwiek procesu związanego z badaniem;

1. Wiek: 18 lat;
2. Zaawansowany rak żołądka potwierdzono histologicznie lub cytologicznie;
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z wersją RECIST v1.1;
4. Histologia potwierdziła obecność wariantu FGFR1-3, w tym między innymi amplifikację, mutację, fuzję/rearanżację;
5. Pacjenci z ujemnym wynikiem testu na obecność HER 2 metodą immunohistochemiczną (IHC) lub immunohistochemiczną (ICH) i hybrydyzacją in situ (ISH);
6. Postępująca choroba po standardowym leczeniu;
7. Brak wcześniejszych wielocząsteczkowych inhibitorów wielocelowych zawierających szlak FGFR (w tym między innymi allotynib, lemawatynib, sorafenib, apatynib itp.);
8. Stan sprawności fizycznej ECOG wynosi 0-1;
9. Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące;

10. Dla funkcji narządów lodowych dla następujących wskaźników laboratoryjnych:

    1. W przypadku braku czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni (ANC) ≥1,5x109/L;
    2. W ciągu ostatnich 14 dni bez transfuzji krwi płytki krwi 100109/L;
    3. Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;
    4. Bilirubina całkowita 1,5 górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita > GGN, ale bilirubina bezpośrednia GGN;
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), transaminotransferaza alaninowa (ALT) przy 2,5 GGN (AlAT lub AspAT 5 GGN jest dozwolone u pacjentów z przerzutami do wątroby);
    6. Kreatynina we krwi 1,5 GGN i klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) 50 ml/min;
    7. Funkcja krzepnięcia jest dobra, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) 1,5 razy GGN; jeśli pacjent jest w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego, o ile PT mieści się w proponowanym zakresie antykoagulantu
11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1, był ujemny). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety niebędące w wieku rozrodczym definiowano jako kobiety, które minęły co najmniej 1 rok od menopauzy lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię;
12. Jeśli istnieje ryzyko poczęcia, roczny wskaźnik niepowodzeń u wszystkich pacjentów (mężczyzn lub kobiet) powinien wynosić poniżej 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku (lub 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii) lek).

Główne kryteria wykluczenia:

1. Inne choroby nowotworowe inne niż nowotwory przewodu pokarmowego, rozpoznane w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnej resekcji);
2. przebyta terapia selektywnymi inhibitorami FGFR;
3. Otrzymali jakikolwiek inny badany lek lub uczestniczyli w badaniu interwencyjnego badacza klinicznego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki; lub otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe (w tym leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi) w ciągu 28 dni przed początkową dawką badanego leku;
4. Niedostateczny powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją (tj. np. stopień 1 lub na początku badania, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia);
5. Znane są objawowe przerzuty do OUN i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Wcześniej leczeni pacjenci mogli wziąć udział w badaniu, jeśli byli stabilni (brak oznak progresji radiologicznej w ciągu co najmniej 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia), powtórne badania obrazowe nie potwierdziły nowych przerzutów do mózgu lub powiększenia zmian chorobowych, a leczenie sterydami nie było wymagane co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od jego stabilnego stanu klinicznego;
6. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych;

7. Następujące parametry laboratoryjne są nieprawidłowe:

   1. Fosforany w surowicy > GGN;
   2. Stężenie wapnia w surowicy przekracza normalny zakres lub gdy albumina w surowicy jest poza normalnym zakresem, skorygowane stężenie albuminy w surowicy jest poza normalnym zakresem;
   3. Poziom potasu <niższa norma; poziom potasu można skorygować suplementami podczas badań przesiewowych.
8. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzone pozytywne wyniki testów immunologicznych;
9. Ciężka infekcja z aktywnym okresem lub słaba kontrola kliniczna;
10. Torachohydrat, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy z wyraźnymi objawami klinicznymi i wymagający drenażu;
11. Pacjenci zarażeni ostrym lub przewlekłym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 2000 j.m./ml lub 104 kopii/ml; wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) RNA > 103 kopii/ml; antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) był dodatni z przeciwciałem anty-HCV. Gdy nukleotydowe leczenie przeciwwirusowe jest niższe niż powyższe standardy, można je zapisać;
12. Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, zastoinowa niewydolność serca III/IV stopnia według New York Heart Association oraz niekontrolowane zaburzenia serca (pozwalające na noszenie stymulatora serca lub osoby z migotaniem przedsionków z dobrym sercem kontrola szybkości);
13. Ze zmianą EKG lub historią medyczną uznaną przez badacza za istotną klinicznie; odstęp QTcF > 480 ms, w przypadku osób z blokadą w pomieszczeniu (odstęp QRS > 120 ms) należy zastosować odstęp JTc zamiast odstępu QTc (jeśli zastosowano JTc zamiast QTc, JTc musi wynosić 340 ms);
14. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg po optymalnym leczeniu zachowawczym, przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa;

Główne kryteria wykluczenia:

1. Inne choroby nowotworowe inne niż nowotwory przewodu pokarmowego, rozpoznane w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnej resekcji);
2. przebyta terapia selektywnymi inhibitorami FGFR;
3. Otrzymali jakikolwiek inny badany lek lub uczestniczyli w badaniu interwencyjnego badacza klinicznego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki; lub otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe (w tym leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi) w ciągu 28 dni przed początkową dawką badanego leku;
4. Niedostateczny powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją (tj. np. stopień 1 lub na początku badania, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia);
5. Znane są objawowe przerzuty do OUN i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Wcześniej leczeni pacjenci mogli wziąć udział w badaniu, jeśli byli stabilni (brak oznak progresji radiologicznej w ciągu co najmniej 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia), powtórne badania obrazowe nie potwierdziły nowych przerzutów do mózgu lub powiększenia zmian chorobowych, a leczenie sterydami nie było wymagane co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od jego stabilnego stanu klinicznego;
6. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych;

7. Następujące parametry laboratoryjne są nieprawidłowe:

   1. Fosforany w surowicy > GGN;
   2. Stężenie wapnia w surowicy przekracza normalny zakres lub gdy albumina w surowicy jest poza normalnym zakresem, skorygowane stężenie albuminy w surowicy jest poza normalnym zakresem;
   3. Poziom potasu <niższa norma; poziom potasu można skorygować suplementami podczas badań przesiewowych.
8. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzone pozytywne wyniki testów immunologicznych;
9. Ciężka infekcja z aktywnym okresem lub słaba kontrola kliniczna;
10. Torachohydrat, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy z wyraźnymi objawami klinicznymi i wymagający drenażu;
11. Pacjenci zarażeni ostrym lub przewlekłym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 2000 j.m./ml lub 104 kopii/ml; wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) RNA > 103 kopii/ml; antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) był dodatni z przeciwciałem anty-HCV. Gdy nukleotydowe leczenie przeciwwirusowe jest niższe niż powyższe standardy, można je zapisać;
12. Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, zastoinowa niewydolność serca III/IV stopnia według New York Heart Association oraz niekontrolowane zaburzenia serca (pozwalające na noszenie stymulatora serca lub osoby z migotaniem przedsionków z dobrym sercem kontrola szybkości);
13. Ze zmianą EKG lub historią medyczną uznaną przez badacza za istotną klinicznie; odstęp QTcF > 480 ms, w przypadku osób z blokadą w pomieszczeniu (odstęp QRS > 120 ms) należy zastosować odstęp JTc zamiast odstępu QTc (jeśli zastosowano JTc zamiast QTc, JTc musi wynosić 340 ms);
14. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg po optymalnym leczeniu zachowawczym, przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa;
15. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub Child-Pugh B lub cięższa marskość wątroby.
16. duży zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub oczekuje się, że będzie wymagał poważnego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia badanego leku;
17. Powikłania toksyczności i/lub poważnej operacji nie ustąpiły wystarczająco przed rozpoczęciem leczenia;
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby, które mogą być w ciąży lub urodzone podczas badania od wizyty przesiewowej do zakończenia wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (mężczyźni do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki);
19. Otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjent z toksycznością związaną z radioterapią musi całkowicie wyzdrowieć i nie wymagać leczenia kortykosteroidami, co potwierdza wykluczenie popromiennego zapalenia płuc. W przypadku radioterapii paliatywnej w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy dopuszcza się 2-tygodniowy okres wymywania;
20. Ogólnoustrojowa nierównowaga metaboliczna elektrolitów w wywiadzie z zaburzeniami metabolizmu wapnia i fosforu lub ektopowym zwapnieniem tkanek miękkich (z wyjątkiem zwapnień skóry, nerek, ścięgien lub tkanki miękkiej naczyń bez ogólnoustrojowych zaburzeń metabolicznych elektrolitów spowodowanych urazem, chorobą lub zaawansowanym wiekiem);
21. Klinicznie istotna choroba rogówki lub siatkówki potwierdzona badaniem okulistycznym;
22. Jakikolwiek silny inhibitor CYP3A4 (patrz Załącznik A) lub induktor był stosowany przez 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest egzogenne stosowanie ketokonazolu;
23. znane reakcje alergiczne na peometynib lub substancje pomocnicze badanego leku peometynib;
24. Niepowodzenie lub niechęć do połykania peimitynibu lub istotne choroby przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie;
25. Pacjent miał w wywiadzie niedobór witaminy D i potrzebował nadmiernej suplementacji witaminy D (z wyjątkiem suplementów diety zawierających witaminę D);
26. Inna ostra lub przewlekła choroba, choroba psychiczna lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub podawania badanego leku lub zakłócać interpretację wyników badania i identyfikować pacjenta jako niekwalifikującego się do badania według uznania badacza.