Um Estudo Clínico Exploratório de Fase II de Braço Único de Pemitinibe em Câncer Gástrico Avançado com Falha de Terapia Padrão Anterior da Variante FGFR

Critério de inclusão:

-

Principais critérios de seleção:

O consentimento informado por escrito foi assinado antes da implementação de qualquer processo relacionado ao estudo;

1. Idade: 18 anos;
2. O câncer gástrico avançado foi confirmado histologicamente ou citologicamente;
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a versão RECIST v1.1;
4. A histologia confirmou a presença da variante FGFR1-3, incluindo mas não se limitando a amplificação, mutação, fusão/rearranjo;
5. Pacientes com resultado negativo para HER 2 por imuno-histoquímica (IHC), ou por imuno-histoquímica (ICH) e hibridização in situ (ISH);
6. Doença progressiva após tratamento padrão;
7. Nenhum inibidor multialvo de molécula pequena anterior contendo a via FGFR (incluindo, entre outros, alotinibe, lemavatinibe, sorafenibe, apatinibe, etc.);
8. O estado de aptidão física ECOG é 0-1;
9. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses;

Critério de exclusão:

- O consentimento informado por escrito foi assinado antes da implementação de qualquer processo relacionado ao estudo;

1. Idade: 18 anos;
2. O câncer gástrico avançado foi confirmado histologicamente ou citologicamente;
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a versão RECIST v1.1;
4. A histologia confirmou a presença da variante FGFR1-3, incluindo mas não se limitando a amplificação, mutação, fusão/rearranjo;
5. Pacientes com resultado negativo para HER 2 por imuno-histoquímica (IHC), ou por imuno-histoquímica (ICH) e hibridização in situ (ISH);
6. Doença progressiva após tratamento padrão;
7. Nenhum inibidor multialvo de molécula pequena anterior contendo a via FGFR (incluindo, entre outros, alotinibe, lemavatinibe, sorafenibe, apatinibe, etc.);
8. O estado de aptidão física ECOG é 0-1;
9. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses;

10. Para função de órgão iciente para os seguintes indicadores laboratoriais:

    1. Na ausência de fator estimulante de colônia de granulócitos nos últimos 14 dias (ANC)≥1,5x109/L;
    2. Nos últimos 14 dias sem transfusão de sangue, plaquetas 100109/L;
    3. Hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão de sangue ou eritropoetina nos últimos 14 dias;
    4. Limite superior do normal de bilirrubina total 1,5 (LSN); ou bilirrubina total > LSN, mas bilirrubina direta LSN;
    5. Asparpartato aminotransferase (AST), alanina transaminotransferase (ALT) a 2,5 LSN (ALT ou AST 5 LSN é permitido em pacientes com metástase hepática);
    6. Creatinina sanguínea de 1,5 LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) de 50 ml/min;
    7. A função de coagulação é boa, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) 1,5 vezes o LSN; se o sujeito estiver sob terapia anticoagulante, desde que o PT esteja dentro da faixa proposta do anticoagulante
11. Para indivíduos do sexo feminino em idade fértil, um teste de gravidez de urina ou soro dentro de 3 dias antes da primeira dose da droga do estudo (ciclo 1, dia 1, foi negativo). Se os resultados do teste de gravidez de urina não puderem ser confirmados como negativos, é necessário um teste de gravidez de sangue. Mulheres não grávidas foram definidas como pelo menos 1 ano após a menopausa, ou submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia;
12. Se houver risco de concepção, todos os indivíduos (homens ou mulheres) devem ter uma taxa de falha anual abaixo de 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última dose de quimioterapia medicamento).

Principais critérios de exclusão:

1. Outras doenças malignas que não tumores do trato digestivo diagnosticados dentro de 5 anos antes da primeira dose (excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma epitelial escamoso da pele e/ou ressecção radical);
2. Terapia prévia com inibidor seletivo de FGFR;
3. Ter recebido qualquer outro medicamento do estudo ou comparecido a um investigador clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da primeira dose; ou recebeu tratamento antitumoral (incluindo fitoterapia com indicações antitumorais) dentro de 28 dias antes da dose inicial do medicamento do estudo;
4. Recuperação ainda não adequada de toxicidade e/ou complicações devido a qualquer intervenção (i. e., grau 1 ou na linha de base, excluindo fadiga ou alopecia);
5. Conhecido por metástases sintomáticas do SNC e/ou meningite cancerosa. Os indivíduos tratados anteriormente poderiam participar do estudo se estáveis ​​(sem evidência de progressão radiográfica dentro de pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental), exames de imagem repetidos confirmados sem evidência de novas metástases cerebrais ou aumento das lesões e nenhum tratamento com esteróides foi necessário pelo menos 14 dias antes da primeira dose. Esta exceção não inclui meningite cancerosa, que deve ser descartada independentemente de seu quadro clínico estável;
6. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

7. Os seguintes parâmetros laboratoriais são anormais:

   1. Fosfatos séricos > LSN;
   2. O cálcio sérico excede a faixa normal, ou quando a albumina sérica está além da faixa normal, a concentração corrigida de cálcio da albumina sérica está além da faixa normal;
   3. Nível de potássio <normal inferior; o nível de potássio pode ser corrigido por suplementos na triagem.
8. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultados de testes imunológicos positivos confirmados;
9. Infecção grave com período ativo ou mau controle clínico;
10. Torachidrato, ascite ou derrame pericárdico com sintomas clínicos evidentes e necessidade de drenagem;
11. Pacientes infectados com hepatite B ou hepatite C ativa aguda ou crônica, vírus da hepatite B (HBV) DNA> 2000 UI / ml ou 104Copy / ml; vírus da hepatite C (HCV) RNA> 103Cópia / ml; antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) foi positivo com anticorpo anti-HCV. Depois que o tratamento antiviral de nucleotídeo for inferior aos padrões acima, eles podem ser inscritos;
12. Doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose, insuficiência cardíaca congestiva grau III / IV da New York Heart Association e distúrbios cardíacos não controlados (permitindo o uso de marca-passo ou indivíduos com fibrilação atrial com bom coração controle de taxa);
13. Com alteração de ECG ou histórico médico considerado clinicamente significativo pelo investigador; tela intervalo QTcF > 480 ms, para sujeitos com bloqueio indoor (intervalo QRS > 120 ms), usar intervalo JTc em vez de intervalo QTc (se for usado JTc em vez de QTc, JTc deve ser 340 ms);
14. hipertensão não controlada, pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg após tratamento médico otimizado, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;

Principais critérios de exclusão:

1. Outras doenças malignas que não tumores do trato digestivo diagnosticados dentro de 5 anos antes da primeira dose (excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma epitelial escamoso da pele e/ou ressecção radical);
2. Terapia prévia com inibidor seletivo de FGFR;
3. Ter recebido qualquer outro medicamento do estudo ou comparecido a um investigador clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da primeira dose; ou recebeu tratamento antitumoral (incluindo fitoterapia com indicações antitumorais) dentro de 28 dias antes da dose inicial do medicamento do estudo;
4. Recuperação ainda não adequada de toxicidade e/ou complicações devido a qualquer intervenção (i. e., grau 1 ou na linha de base, excluindo fadiga ou alopecia);
5. Conhecido por metástases sintomáticas do SNC e/ou meningite cancerosa. Os indivíduos tratados anteriormente poderiam participar do estudo se estáveis ​​(sem evidência de progressão radiográfica dentro de pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental), exames de imagem repetidos confirmados sem evidência de novas metástases cerebrais ou aumento das lesões e nenhum tratamento com esteróides foi necessário pelo menos 14 dias antes da primeira dose. Esta exceção não inclui meningite cancerosa, que deve ser descartada independentemente de seu quadro clínico estável;
6. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

7. Os seguintes parâmetros laboratoriais são anormais:

   1. Fosfatos séricos > LSN;
   2. O cálcio sérico excede a faixa normal, ou quando a albumina sérica está além da faixa normal, a concentração corrigida de cálcio da albumina sérica está além da faixa normal;
   3. Nível de potássio <normal inferior; o nível de potássio pode ser corrigido por suplementos na triagem.
8. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultados de testes imunológicos positivos confirmados;
9. Infecção grave com período ativo ou mau controle clínico;
10. Torachidrato, ascite ou derrame pericárdico com sintomas clínicos evidentes e necessidade de drenagem;
11. Pacientes infectados com hepatite B ou hepatite C ativa aguda ou crônica, vírus da hepatite B (HBV) DNA> 2000 UI / ml ou 104Copy / ml; vírus da hepatite C (HCV) RNA> 103Cópia / ml; antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) foi positivo com anticorpo anti-HCV. Depois que o tratamento antiviral de nucleotídeo for inferior aos padrões acima, eles podem ser inscritos;
12. Doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose, insuficiência cardíaca congestiva grau III / IV da New York Heart Association e distúrbios cardíacos não controlados (permitindo o uso de marca-passo ou indivíduos com fibrilação atrial com bom coração controle de taxa);
13. Com alteração de ECG ou histórico médico considerado clinicamente significativo pelo investigador; tela intervalo QTcF > 480 ms, para sujeitos com bloqueio indoor (intervalo QRS > 120 ms), usar intervalo JTc em vez de intervalo QTc (se for usado JTc em vez de QTc, JTc deve ser 340 ms);
14. hipertensão não controlada, pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg após tratamento médico otimizado, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
15. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh B ou cirrose mais grave.
16. Um procedimento cirúrgico importante (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que exija cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo;
17. Complicações de toxicidade e/ou cirurgia de grande porte não se recuperaram suficientemente antes de iniciar o tratamento;
18. Mulheres grávidas ou lactantes, ou indivíduos com expectativa de gravidez ou nascidos durante o estudo desde a visita de triagem até a conclusão da visita de acompanhamento de segurança (sujeitos do sexo masculino até 90 dias após a última dose);
19. Recebeu radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. O sujeito com toxicidade relacionada à radioterapia deve estar totalmente recuperado e não necessitar de corticoterapia, confirmando a exclusão de pneumonia por radiação. Para radioterapia paliativa para doenças não relacionadas ao SNC, é permitido um período de washout de 2 semanas;
20. Uma história de desequilíbrio metabólico eletrolítico sistêmico com distúrbios do metabolismo de cálcio e fósforo ou calcificação ectópica de tecidos moles (exceto pela calcificação da pele, rim, tendão ou tecido mole vascular sem desequilíbrio metabólico eletrolítico sistêmico causado por lesão, doença e idade avançada);
21. Doença corneana ou retiniana clinicamente significativa confirmada por exame oftalmológico;
22. Qualquer inibidor potente do CYP3A4 (consulte o Apêndice A) ou indutor foi usado por 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do medicamento do estudo. O uso exógeno de cetoconazol é permitido;
23. Reações alérgicas conhecidas ao peometinibe ou aos excipientes do medicamento do estudo peometinibe;
24. Falha ou falta de vontade de engolir peimitinibe ou doenças digestivas significativas que possam interferir na absorção, metabolismo ou excreção;
25. O sujeito tinha um histórico de deficiência de vitamina D e precisava de uma quantidade excessiva de suplementação de vitamina D (exceto suplementos dietéticos de vitamina D);
26. Outras doenças agudas ou crônicas, doenças mentais ou exames laboratoriais anormais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou administração do medicamento do estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e identificar o paciente como inelegível para o estudo a critério do investigador.