Regorafenib i kombinasjon med Pembrolizumab eller Pembrolizumab for MSI-H tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet mismatch reparasjon mangelfull eller mikrosatellitt ustabilitet høy avansert stadium kolorektal kreft
2. Målbar sykdom (per RECIST v1.1)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1
4. Alder > 18
5. Pasienten må kunne svelge orale medisiner.

6. Tilstrekkelig organfunksjon basert på følgende laboratorievurderinger:

   1. ANC må være ≥ 1500/mm3
   2. antall blodplater må være ≥ 100 000/mm3
   3. WBC-antall ≥ 2,5 × 109 /L
   4. Hemoglobin må være ≥ 9 g/dL
   5. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5× øvre normalgrense (ULN) med unntak av pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser som bør ha ALP ≤ 5,0× ULN
   6. ASAT og ALAT ≤ 2,5× ULN med unntak av pasienter med dokumenterte levermetastaser som kan ha ASAT og/eller ALAT ≤ 5,0× ULN
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre du får behandling med terapeutisk antikoagulasjon
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN hvis Gilbert syndrom er tilstede)
   9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL eller 28 g/L
   10. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) eller kreatinin ≤ 1,5× ULN
7. Ikke mer enn tre sykluser med tidligere fluoropyrimidin-basert kjemoterapi inkludert folinsyre, fluorouracil og oksaliplatin (FOLFOX); folinsyre, fluorouracil og irinotekan (FOLFIRI); og folinsyre, fluorouracil, oksaliplatin og irinotekan (FOLFOXIRI) unntatt adjuvant behandling
8. Pasienter (mann eller kvinne) med reproduksjonspotensial må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (som diskutert med behandlende lege) fra det tidspunktet samtykke er underskrevet, under studiebehandlingen og i minst 8 uker etter siste dose av studieterapien.
9. Pasienter som ikke fikk mer enn 1 syklus med pembrolizumab monoterapi vil fortsatt være kvalifisert for å bli registrert i bly i fase av studien

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere anti-programmert død 1 (anti-PD-1) eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (anti-CTLA-4) basert terapi
2. Mer enn 3 sykluser med kjemoterapi eller progresjon av sykdom ved førstelinjebehandling unntatt adjuvant behandling og eventuell systemisk kreftbehandling innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før start av studiebehandling
3. Aktiv autoimmun sykdom
4. Drektige eller ammende kvinner
5. Ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og/eller hepatitt C-virus (HCV); Pasienter med uoppdagbar virusmengde og CD4-tall > 200 vil være kvalifisert for registrering
6. Aktiv ubehandlet hjernemetastase
7. Ukontrollert hypertensjon (HTN: systolisk trykk > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg ved gjentatte målinger) og kardiovaskulære hendelser innen 12 måneder etter behandlingsstart
8. Aktiv infeksjon eller kronisk infeksjon som krever kronisk undertrykkende antibiotika
9. Ingen aktiv kreft som tykktarmskreft annet enn adenokarsinom (f.eks. sarkom, lymfom, karsinoid) innen 1 år
10. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er ekskludert da regorafenib ikke er studert i denne populasjonen og eksponeringen kan være økt hos disse pasientene
11. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering
12. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd
13. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad

14. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering:

    1. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering
    2. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd
    3. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad
    4. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering